Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Lenalidomide Gedeon Richter należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia oraz środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem¹.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży i potencjału teratogennego

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji o znanym działaniu teratogennym powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Badania na małpach wykazały, że lenalidomid wywołuje podobne wady wrodzone jak talidomid, co wskazuje na wysokie ryzyko teratogenności również u ludzi w przypadku stosowania leku w trakcie ciąży².

Program zapobiegania ciąży

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę³.

Za kobietę niemogącą zajść w ciążę uznaje się pacjentkę spełniającą co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁴

Wymogi dla kobiet mogących zajść w ciążę

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, o ile nie zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane z zastosowaniem lenalidomidu⁵

Wymogi dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji. Pomimo to, wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje Lenalidomide Gedeon Richter lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania leku, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do lekarza specjalizującego się w teratologii⁶

Antykoncepcja u kobiet mogących zajść w ciążę

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc⁷.

Do zalecanych skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Implanty
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)⁸

Ważne uwagi dotyczące antykoncepcji:

• Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujących lenalidomid
• Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych
• Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych⁹
• Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy
• Wewnątrzmaciczne wkładki uwalniające miedź nie są zalecane ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią¹⁰

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy wykonywać testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z poniższymi zasadami (dotyczy to również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną):

Przed rozpoczęciem leczenia:

• Test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisywany jest lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie

Podczas leczenia i po zakończeniu leczenia:

• Test ciążowy pod nadzorem lekarza przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)
• Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza¹¹

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie powinni przekazywać leku innym osobom i powinni zwrócić niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia
• Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy
• Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki¹²

Materiały edukacyjne i system kontrolowanej dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, zawierające porady na temat antykoncepcji i wskazówki o konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanych zagrożeniach teratogennych oraz o zasadach zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży¹³.

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji wprowadza ograniczenia w zakresie przepisywania i wydawania leku. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego testu ciążowego z wynikiem negatywnym¹⁴.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

Zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani, należy też podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)¹⁵.

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Ryzyko to jest mniejsze w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem¹⁶.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem w monoterapii ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest mniejsze niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu¹⁷.

Istnieje również podwyższone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. To ryzyko jest mniejsze w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii¹⁸.

Zalecane środki ostrożności dotyczące chorób zakrzepowo-zatorowych:

• Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy) powinni być dokładnie obserwowani
• Należy podjąć działania mające na celu minimalizację modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)
• Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy
• Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. hormonalna terapia zastępcza) powinny być stosowane ostrożnie
• Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę¹⁹

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka²⁰.

W przypadku wystąpienia epizodu choroby zakrzepowo-zatorowej należy:

1. Przerwać leczenie lenalidomidem
2. Rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową
3. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów, można rozważyć ponowne podjęcie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce
4. Kontynuować terapię przeciwzakrzepową podczas całego dalszego leczenia lenalidomidem²¹

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, niektóre prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy ocenić stan pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego²².

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi według następującego schematu:

• U większości pacjentów:
  • Przed rozpoczęciem leczenia
  • Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
  • Następnie co miesiąc
• U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza:
  • Co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu
  • Następnie na początku każdego cyklu
• U pacjentów z chłoniakiem grudkowym:
  • Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
  • Co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
  • Następnie na początku każdego cyklu

W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki²³.

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie przy jednoczesnym podawaniu leków mogących wywoływać krwawienie. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym²⁴.