Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Gedeon Richter 15 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Lenalidomide Gedeon Richter jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Związek ten charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl. Względne stężenia enancjomerów w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+).¹

Proces wchłaniania

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Badania wykazały, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrastającej dawki leku. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych podczas przyjmowania lenalidomidu znacząco wpływa na jego wchłanianie. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie wchłaniania leku, co skutkowało zmniejszeniem wartości AUC o około 20% oraz obniżeniem wartości C_max w osoczu o 50%. Pomimo tego wpływu, w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, produkt może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna w różnych grupach pacjentów, niezależnie od jednostki chorobowej – u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Procesy dystrybucji

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania jest, że lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej w ilości poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Lek jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm i procesy eliminacji

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych u ludzi.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na następujące enzymy i transportery:⁸

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A
• UGT1A1

W związku z powyższym, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami wymienionych enzymów jest mało prawdopodobne.

Lenalidomid nie jest również substratem dla następujących białek transportowych:⁹

• Białko oporności raka piersi (BCRP)
• Transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• Transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transportery kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

Dodatkowo, wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁰

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany z organizmu głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% eliminacji całkowitej, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹¹

Produkt leczniczy jest metabolizowany w niewielkim zakresie, ponieważ 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu to:¹²

• Hydroksy-lenalidomid – stanowi 4,59% wydalonej dawki
• N-acetylo-lenalidomid – stanowi 1,83% wydalonej dawki

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin) u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę. Podobny zakres okresu półtrwania obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu obejmowały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Uzyskane wyniki wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu nie zależy od wieku pacjenta). Należy jednak podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co wymaga zachowania ostrożności podczas doboru dawki oraz wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z nowotworami) wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.¹⁶

W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• Klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Obserwowano następujące zmiany parametru AUC w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:¹⁷

Okres półtrwania lenalidomidu znacząco wydłuża się przy zmniejszeniu rezerwy czynnościowej nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.¹⁸

Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość C_max była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

W przypadku hemodializy, około 30% produktu leczniczego zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializacyjnej.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Analizy farmakokinetyczne w populacji obejmowały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16), definiowanymi jako bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu).²¹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:²³

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)