Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym, oznaczonej kodem ATC: L04AX04. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca właściwości immunomodulujące, przeciwnowotworowe i antyangiogenne, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii różnych schorzeń hematologicznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na bezpośrednim wiązaniu się z cereblonem, który stanowi element kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych związanie lenalidomidu z cereblonem prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, będących czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten skutkuje ubikwitynacją tych białek, a następnie ich degradacją, co w konsekwencji wywołuje bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz efekt immunomodulacyjny.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem przeciwnowotworowym, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji oraz indukcję apoptozy w określonych nowotworowych komórkach hematopoetycznych, w tym:
  • Nowotworowych komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Selektywne hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu w zespołach mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, poprzez nasilenie apoptozy komórek z tą delecją

³

Działanie immunomodulujące

Efekt immunomodulujący lenalidomidu przejawia się poprzez:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT
• Hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁴

Działanie synergistyczne w terapii skojarzonej

Szczególnie istotne jest działanie lenalidomidu w terapii skojarzonej z rytuksymabem. Kombinacja tych leków prowadzi do wzmocnienia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) oraz nasilenia bezpośredniej apoptozy komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁵

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również inne ważne efekty terapeutyczne:

• Działanie antyangiogenne – hamowanie angiogenezy poprzez zahamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały szczegółowo przebadane w licznych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych, obejmujących różne populacje pacjentów z chorobami hematologicznymi:

⁷

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wyniki badań dotyczących stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) w szpiczaku mnogim. Bezpieczeństwo i skuteczność tego podejścia terapeutycznego oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁸

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku 18-70 lat z aktywnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po terapii początkowej. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie 90-100 dni po ASCT. Początkowa dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg dziennie w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli. W przypadku dobrej tolerancji, po 3 miesiącach dawkę zwiększano do 15 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano do progresji choroby.⁹