Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Gedeon Richter 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Gedeon Richter

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem, obejmując dane dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogenności, mutagenności oraz wpływu na różne narządy i układy u zwierząt laboratoryjnych. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>1}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrych działań toksycznych. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni zostały określone na poziomie powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono zarówno u gryzoni, jak i u naczelnych, wykazując istotne różnice w profileu działań niepożądanych między tymi gatunkami.

Badania na szczurach

U szczurów, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech badanych dawkach. Efekt ten był bardziej wyraźny u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) został określony poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

Badania na małpach

Badania na małpach wykazały znacznie większą wrażliwość tego gatunku na toksyczne działanie lenalidomidu. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności obejmującej:⁴

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy mniejszych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych przez okres do 1 roku zaobserwowano:⁵

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych (przy dawce 1 mg/kg/dobę)

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji (ocenianej na podstawie AUC) co dawka terapeutyczna u ludzi, co wskazuje na wąski margines bezpieczeństwa.⁶

Teratogenność

Przeprowadzono badania teratogenności u małp i królików, które wykazały istotne działanie teratogenne lenalidomidu.

Badania teratogenności u małp

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, zaobserwowano, że lek powodował poważne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano substancję czynną w trakcie ciąży. Wady te obejmowały:⁷

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów obserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:⁸

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania teratogenności u królików

Badania teratogenności przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące wady rozwojowe:⁹

• Brak płata środkowego płuc (przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek (przy dawce 20 mg/kg/dobę)
• Zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów (przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę)

Należy zaznaczyć, że chociaż te działania występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu teratogennemu lenalidomidu.¹⁰

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w układach in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro:

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Badanie transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wszystkie te badania nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi istotne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego tego związku w kontekście potencjalnego ryzyka nowotworowego.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na istotne ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem lenalidomidu, co potwierdza konieczność rygorystycznego przestrzegania zasad programu zapobiegania ciąży podczas stosowania tego leku u pacjentek w wieku rozrodczym. Ponadto wyniki badań toksyczności przewlekłej sugerują potencjalne ryzyko hematologiczne (wpływ na komórki krwi i szpik kostny), nerkowe (mineralizacja miedniczek nerkowych) oraz ryzyko uszkodzenia narządów układu odpornościowego (atrofia grasicy, układu chłonnego). Te obserwacje są zgodne z klinicznym profilem bezpieczeństwa lenalidomidu i podkreślają konieczność monitorowania pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych podczas terapii.¹⁴