Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu – wprowadzenie

Leflunomid to lek o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, którego działanie terapeutyczne jest związane głównie z jego aktywnym metabolitem – A771726. Farmakodynamika leku opiera się na przekształceniu substancji macierzystej do postaci aktywnej w procesie metabolizmu pierwszego przejścia, co jest kluczowym elementem w zrozumieniu jego właściwości farmakokinetycznych.¹

Metabolizm wstępny i konwersja do metabolitu aktywnego

Leflunomid charakteryzuje się szybkim przekształceniem do aktywnego metabolitu A771726. Proces ten zachodzi głównie poprzez otwarcie pierścienia leflunomidu podczas metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie 14C-leflunomidu wykazały, że niezmieniona forma macierzysta jest praktycznie niewykrywalna w osoczu, moczu czy kale, a jeśli jest wykrywana w osoczu, to jedynie w śladowych stężeniach rzędu ng/ml. Powoduje to, że za wszystkie działania in vivo leflunomidu odpowiada głównie metabolit A771726.²

Wchłanianie

Stopień wchłaniania

Badania z wykorzystaniem leflunomidu znakowanego izotopem 14C potwierdziły wysoki stopień wchłaniania leku – od 82% do 95% podanej dawki ulega absorpcji z przewodu pokarmowego. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i może wynosić od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Istotną informacją praktyczną jest fakt, że wchłanianie leflunomidu nie jest zależne od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Stopień absorpcji leku pozostaje na podobnym poziomie zarówno po podaniu na czczo, jak i podczas posiłku. Pozwala to na elastyczne dostosowanie schematu przyjmowania leku do preferencji pacjenta.⁴

Dawka nasycająca i osiąganie stanu równowagi

Z uwagi na bardzo długi biologiczny okres półtrwania metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby. Strategia ta umożliwia szybsze osiągnięcie stanu równowagi stężenia metabolitu w osoczu. Szacuje się, że bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi byłby osiągany dopiero po około 2 miesiącach, co znacząco opóźniłoby wystąpienie pełnego efektu terapeutycznego.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazały liniowość parametrów farmakokinetycznych metabolitu A771726 w zakresie dawek 5-25 mg. Obserwowano ścisłą zależność między wynikiem klinicznym a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu oraz podaną dawką dobową leflunomidu. Przy standardowym dawkowaniu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w porównaniu do podania dawki pojedynczej.⁶

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, szczególnie z albuminami. Wolna frakcja A771726 stanowi zaledwie około 0,62% całkowitego stężenia, co oznacza, że niemal 99,4% leku jest związane z białkami osocza. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego.⁷

Warto zauważyć, że wiązanie A771726 z białkami może być zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia w tych grupach pacjentów.⁸

Interakcje związane z wiązaniem z białkami

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, A771726 może potencjalnie wypierać z tych połączeń inne produkty lecznicze i być wypieranym przez inne leki, co prowadzi do istotnych interakcji farmakokinetycznych. Badania in vitro wykazały następujące interakcje:

• Brak interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie⁹
• Ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami¹⁰
• W obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu- do trzykrotnie¹¹
• A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, zwiększając ich wolne frakcje o 10 do 50%¹²

Pomimo tych obserwacji, brak jest jednoznacznych danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych interakcji.¹³

Objętość dystrybucji

Mała pozorna objętość dystrybucji metabolitu A771726, wynosząca około 11 litrów, koreluje ze znacznym stopniem wiązania z białkami osocza. Nie wykazano preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty, co oznacza, że lek dystrybuowany jest głównie w osoczu.¹⁴

Metabolizm

Szlaki metaboliczne

Leflunomid podlega złożonym procesom biotransformacji, prowadzącym do powstania jednego głównego metabolitu (A771726) oraz wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu, wśród których wymienia się m.in. TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez jeden konkretny enzym, lecz odbywają się zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek.¹⁵

Udział cytochromu P-450

Badania interakcji z zastosowaniem cymetydyny (niespecyficznego inhibitora cytochromu P-450) oraz ryfampicyny (niespecyficznego aktywatora cytochromu P-450) wykazały, że enzymy układu cytochromu P-450 mają jedynie niewielki udział w metabolizmie leflunomidu in vivo. Sugeruje to, że szlaki metaboliczne leflunomidu są relatywnie odporne na interakcje z innymi lekami modyfikującymi aktywność cytochromu P-450.¹⁶

Eliminacja

Parametry eliminacji

Metabolit A771726 charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu, co odzwierciedla wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów jest wyjątkowo długi i wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Te właściwości farmakokinetyczne uzasadniają stosowanie dawki nasycającej na początku terapii oraz konieczność wdrażania procedur przyspieszonej eliminacji leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub planowania ciąży.¹⁷

Drogi wydalania

Po podaniu dawki leflunomidu znakowanego izotopem, radioaktywność była wydalana równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem. Trwałość metabolitu A771726 w organizmie potwierdza fakt, że był on wykrywalny w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku.¹⁸

Metabolity wydalane

Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu, które można wykryć w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin po podaniu, oraz inne pochodne A771726. W przypadku eliminacji z kałem głównym metabolitem jest A771726.¹⁹

Przyspieszona eliminacja

W sytuacjach klinicznych wymagających szybkiego usunięcia leku z organizmu, wykazano skuteczność podania doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminy. Procedury te prowadzą do szybkiego i znaczącego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm działania polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.²⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne po podaniu jednorazowej dawki 100 mg leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u trzech chorych poddawanych hemodializie i trzech poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Wyniki wskazują na to, że:

• Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników²¹
• U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co jednak nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy²²

Zaburzenia czynności wątroby

Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących stosowania leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę, że aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i podlega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią, można przypuszczać, że procesy te mogą być istotnie zaburzone w przypadku dysfunkcji wątroby.²³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zostały zbadane w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazały zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako Css) na A771726 u dzieci o masie ciała ≤ 40 kg w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje sugerują jednak, że wartości tych parametrów u seniorów są zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych w młodszym wieku, co oznacza, że modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna wyłącznie ze względu na wiek.^{65 lat) są ograniczone, wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>25}