Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjenta lekiem Leflunomid Bluefish. Ze względu na złożony profil bezpieczeństwa, stosowanie leku wymaga ścisłego monitorowania oraz przestrzegania określonych procedur kontrolnych.¹

Metabolit A771726 i długotrwałe działanie leku

Czynny metabolit leflunomidu, A771726, charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle 1-4 tygodni. Należy mieć na uwadze, że nawet po zakończeniu terapii mogą wystąpić poważne działania niepożądane, w tym uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne. W przypadkach wystąpienia takich działań lub w sytuacjach, gdy konieczne jest szybkie usunięcie metabolitu z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania, którą można powtórzyć, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne.²

Reakcje dotyczące wątroby

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie ze zgonami, podczas leczenia leflunomidem. Większość z tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, szczególnie gdy równocześnie stosowano inne preparaty o działaniu hepatotoksycznym. Przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii.³

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy monitorować aktywność AlAT (SGPT) przez pierwsze sześć miesięcy terapii, a następnie w odstępach 8-tygodniowych.⁴

Zasady postępowania w przypadku podwyższonych wartości AlAT

Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie terapii pacjent musi całkowicie powstrzymać się od spożywania alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.⁵

Ze względu na to, że metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, należy spodziewać się zwiększonego stężenia w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią. Leflunomid Bluefish jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby.⁶

Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu, a następnie co 8 tygodni należy przeprowadzać równoczesne badania aktywności AlAT wraz z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.⁷

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów z takimi schorzeniami jak:⁸

• Niedokrwistość, leukopenia i/lub trombocytopenia występujące przed leczeniem
• Zaburzenia czynności szpiku
• Pacjenci zagrożeni ryzykiem zahamowania czynności szpiku

Jeśli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć przeprowadzenie procedury wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu oraz innych równocześnie stosowanych produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku i rozpoczęcie procedury wymywania.⁹

Zakłócenia w oznaczaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie obniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). W przypadku stwierdzenia obniżonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem, należy zweryfikować wiarygodność wyników. W razie wątpliwości zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.¹⁰

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z następującymi lekami:¹¹

• Leki przeciwmalaryczne stosowane w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina)
• Preparaty złota podawane doustnie lub domięśniowo
• D-penicylamina
• Azatiopryna
• Inne leki immunosupresyjne, w tym inhibitory TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu)

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych pozostaje nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, gdyż może to prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego, zwłaszcza hepato- lub hematotoksycznego.¹²

Nie zaleca się również jednoczesnego podawania teryflunomidu z leflunomidem, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu.¹³

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres utrzymywania się leflunomidu w organizmie, zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku.¹⁴

Podobnie, niedawne leczenie produktami o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i dokładnie monitorować pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku.¹⁵

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki poważnych reakcji skórnych u pacjentów leczonych leflunomidem, takich jak:¹⁶

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS)

W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawy przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją i wdrożyć procedurę wymywania. W takich przypadkach kluczowa jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu, a ponowne podawanie leflunomidu jest przeciwwskazane.¹⁷

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano także przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenia się łuszczycy. W takich sytuacjach należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę aktualne nasilenie choroby pacjenta oraz dane z wywiadu.¹⁸

Zakażenia

Produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, do których należy leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, może być konieczne przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.¹⁹

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów otrzymujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi.²⁰

Ocena w kierunku gruźlicy

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:²¹

• Wywiad medyczny
• Informacje o możliwym uprzednim kontakcie z gruźlicą
• Odpowiednie badania przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa i/lub test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.²²

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano występowanie śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko wystąpienia tych schorzeń może być wyższe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które mogą rozwinąć się w trakcie leczenia, stanowią potencjalne zagrożenie życia. Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może być wskazaniem do przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.²³

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów z niewyjaśnioną, przewlekłą biegunką podczas leczenia leflunomidem należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.²⁴

Neuropatia obwodowa

Odnotowano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w wynikach końcowych – u niektórych pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u innych były trwałe.²⁵

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej to:²⁶

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania.²⁷

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, a następnie monitorować je regularnie w trakcie terapii.²⁸

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Mężczyzn należy poinformować o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. W związku z tym podczas leczenia powinni oni stosować skuteczną antykoncepcję.²⁹

Brak dokładnych danych dotyczących możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. W celu zminimalizowania ryzyka, mężczyzna planujący ojcostwo powinien:³⁰

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przez co najmniej 11 dni przyjmować:
   • 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
   • 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę

W obu przypadkach należy następnie oznaczyć stężenie A771726 w osoczu po raz pierwszy, a następnie powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³¹

Procedura wymywania

Procedura wymywania obejmuje podawanie:³²

• 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
• 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę

Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.³³

Informacje o substancjach pomocniczych

Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵