Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Leflunomid Bluefish 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania leflunomidu obejmowały szereg analiz jego wpływu na różne układy i narządy organizmu zwierząt doświadczalnych. Przeprowadzone badania dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, jego toksyczności, działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

Toksyczność ostrą leflunomidu oceniano po podaniu doustnym i dootrzewnowym u myszy i szczurów. Przeprowadzono również badania toksyczności przewlekłej, które obejmowały podawanie leku przez 3 miesiące myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom. Te długoterminowe obserwacje pozwoliły na dokładną identyfikację narządów szczególnie narażonych na toksyczne działanie leflunomidu.²

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach przedklinicznych szczególną uwagę zwrócono na wpływ leflunomidu na układ krwiotwórczy. Zaobserwowano istotne skutki działania toksycznego obejmujące niedokrwistość, leukopenię oraz zmniejszoną liczbę płytek krwi. Dodatkowo stwierdzono choroby szpiku kostnego. Te hematologiczne działania niepożądane wynikały bezpośrednio z podstawowego mechanizmu działania związku, który polega na hamowaniu syntezy DNA. U szczurów i psów w badaniach mikroskopowych krwi zaobserwowano obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego, co wskazuje na zaburzenia dojrzewania erytrocytów.³

Wpływ na inne narządy

Oprócz wpływu na układ krwiotwórczy, badania przedkliniczne wykazały również działanie leflunomidu na inne narządy i układy. Obserwowano działania niepożądane dotyczące serca, wątroby, rogówki oraz dróg oddechowych. Należy podkreślić, że efekty te można wytłumaczyć zakażeniami będącymi wynikiem immunosupresji wywołanej przez lek, a nie bezpośrednim działaniem toksycznym substancji czynnej.⁴

Istotny jest fakt, że działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi, co wskazuje na potencjalne ryzyko wystąpienia podobnych efektów u pacjentów leczonych leflunomidem.⁵

Badania mutagenności

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono, aby sam leflunomid wykazywał działanie mutagenne. Jednakże jeden z jego metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe. Brak jednak dostatecznych informacji, aby odnieść te dane do działania in vivo, co oznacza, że znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne.⁶

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły zróżnicowanych wyników:

• U szczurów leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.⁷
• W badaniach na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leku.⁸
• U samic myszy stwierdzono zależną od dawki większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca.⁹

Należy podkreślić, że znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest w pełni wyjaśnione.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny

Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Jednakże, gdy był stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, wykazywał istotne działania niepożądane na rozrodczość i rozwój embrionalny:

• Działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików
• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze

Co ciekawe, pomimo tych obserwacji, płodność u badanych zwierząt nie ulegała zmniejszeniu.¹¹