Wpływ leflunomidu na płodność, ciążę i laktację

Leflunomid jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym w reumatologii, którego aktywny metabolit A771726 charakteryzuje się długim okresem półtrwania i potencjalnym działaniem teratogennym. Ze względu na jego potencjalne działanie niepożądane na rozwijający się płód oraz przenikanie do mleka matki, konieczne jest szczegółowe omówienie kwestii związanych z płodnością, ciążą i laktacją u pacjentek stosujących ten lek.¹

Przeciwwskazania w ciąży

Leflunomid jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Dostępne dane wskazują, że aktywny metabolit leku A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone, co stanowi istotne ryzyko dla rozwijającego się płodu.²

Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym, które stosują leflunomid, muszą bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Okres stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia zależy od wybranej metody eliminacji leku:³

• Do 2 lat po zakończeniu leczenia w przypadku naturalnej eliminacji leku (tzw. okres oczekiwania)
• Do 11 dni po zakończeniu leczenia, jeśli zastosowano procedurę przyspieszonego wymywania leku

Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek objawów sugerujących ciążę, powinna niezwłocznie zgłosić się do lekarza w celu wykonania testu ciążowego. W przypadku potwierdzenia ciąży konieczne jest omówienie potencjalnego ryzyka dla płodu oraz rozważenie natychmiastowego wdrożenia procedury eliminacji leku.⁴

Niezamierzona ciąża w trakcie leczenia

Wyniki prospektywnego badania na małej grupie kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie od zapłodnienia i zostały poddane procedurze wymywania leku, nie wykazały istotnych statystycznie różnic (p=0,13) w częstości występowania poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup kontrolnych:⁵

• 4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet (n=108)
• 4,2% w grupie ciężarnych zdrowych kobiet (n=78)

Te dane sugerują, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu leflunomidu we krwi poprzez wdrożenie procedury eliminacji, bezpośrednio po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.⁶

Planowanie ciąży po leczeniu leflunomidem

Dla pacjentek, które są leczone leflunomidem i planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, aby zminimalizować ryzyko narażenia płodu na toksyczne działanie metabolitu A771726. Celem tych procedur jest osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l, co uznaje się za poziom bezpieczny.⁷

Metoda 1: Naturalny okres oczekiwania

Z uwagi na długi okres półtrwania metabolitu A771726, osiągnięcie stężenia poniżej 0,02 mg/l w osoczu następuje naturalnie po długim czasie. Zaleca się dwuletni okres oczekiwania od zakończenia leczenia leflunomidem przed planowaną ciążą. Po upływie tego okresu wykonuje się pierwszy pomiar stężenia metabolitu w osoczu, a następnie drugi pomiar po co najmniej 14 dniach. Jeżeli stężenie w obu pomiarach jest mniejsze niż 0,02 mg/l, ryzyko działania teratogennego jest uznawane za minimalne.⁸

Metoda 2: Procedura wymywania (przyspieszonej eliminacji)

W przypadku, gdy dwuletni okres oczekiwania jest zbyt długi, można zastosować procedurę przyspieszonej eliminacji leku, która polega na przyjmowaniu przez 11 dni jednego z poniższych preparatów:⁹

• Cholestyramina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, lub
• Węgiel aktywny w proszku w dawce 50 g podawany 4 razy na dobę przez 11 dni

Po zastosowaniu procedury wymywania zaleca się przeprowadzenie dwóch pomiarów stężenia metabolitu w osoczu w odstępie co najmniej 14 dni. Po uzyskaniu pierwszego wyniku stężenia poniżej 0,02 mg/l, konieczny jest półtoramiesięczny okres karencji przed planowanym zajściem w ciążę.¹⁰

Należy zwrócić uwagę, że zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie hormonów stosowanych w antykoncepcji (estrogenów i progestagenów), co może obniżać skuteczność hormonalnej antykoncepcji w czasie procedury wymywania. Dlatego w tym okresie zaleca się stosowanie alternatywnych, niehormonalnych metod antykoncepcji.¹¹

Karmienie piersią

Leflunomid jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki, co może stanowić potencjalne zagrożenie dla karmionego dziecka.¹²

Wpływ na płodność mężczyzn

Dostępne dane wskazują na możliwość odwracalnego wpływu leflunomidu na parametry nasienia u mężczyzn. Obserwowano minimalne, odwracalne zmniejszenie:¹³

• Stężenia plemników
• Całkowitej ilości plemników
• Ruchliwości plemników

Praktyczne zalecenia dla lekarzy

Lekarz prowadzący leczenie leflunomidem u kobiet w wieku rozrodczym powinien:¹⁴

1. Poinformować pacjentkę o bezwzględnym przeciwwskazaniu do stosowania leku w ciąży
2. Wyjaśnić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu
3. Omówić kwestię planowania ciąży i dostępnych metod eliminacji leku przed planowanym poczęciem
4. Podkreślić konieczność natychmiastowego kontaktu w przypadku opóźnienia miesiączki lub podejrzenia ciąży
5. Poinformować o przeciwwskazaniu do karmienia piersią podczas leczenia leflunomidem

W przypadku, gdy pacjentka uznaje dwuletni okres oczekiwania za zbyt długi, można zaproponować profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania, przy jednoczesnym zachowaniu wszystkich zaleceń dotyczących monitorowania stężenia metabolitu A771726.¹⁵

Monitorowanie stężenia metabolitu

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących wykonywania pomiarów stężenia metabolitu A771726, lekarz powinien skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie.¹⁶

Postępowanie w przypadku przedawkowania u kobiet w ciąży

W przypadku przedawkowania leflunomidu u kobiety w ciąży lub podejrzenia ciąży, należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania z zastosowaniem:¹⁷

• Cholestyraminy w dawce 8 g podawanej 3 razy na dobę, lub
• Węgla aktywowanego w dawce 50 g podawanego 4 razy na dobę

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że cholestynamina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę powoduje zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 o 40% po 24 godzinach i o 49-65% po 48 godzinach. Podobnie podanie węgla aktywowanego (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejsza stężenie metabolitu o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin.¹⁸

Procedurę wymywania można powtórzyć w zależności od stanu klinicznego pacjentki. Ważne jest, aby pamiętać, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się eliminacji poprzez hemodializę ani ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (CAPD).¹⁹