Właściwości farmakodynamiczne leflunomidu

Leflunomid Bluefish należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne leki immunosupresyjne (kod ATC: L04AA13). Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), wykazujący właściwości antyproliferacyjne. Skuteczność terapeutyczna leku została potwierdzona zarówno w badaniach na modelach zwierzęcych, jak i w kontrolowanych badaniach klinicznych u ludzi.¹

Mechanizm działania

Po podaniu leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu A771726, który odpowiada za działanie terapeutyczne. A771726 hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi, co przekłada się na właściwości antyproliferacyjne.²

Badania farmakologiczne na modelach zwierzęcych

W badaniach przedklinicznych leflunomid wykazał znaczącą skuteczność na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Szczególnie wysoką efektywność obserwowano, gdy lek podawano w fazie uwrażliwienia. Leflunomid charakteryzuje się kompleksowym działaniem, łączącym właściwości immunomodulujące, immunosupresyjne, antyproliferacyjne oraz przeciwzapalne. Najwyższą skuteczność ochronną wykazuje w zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza przy podaniu we wczesnej fazie choroby.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych: jednym badaniu fazy II (YU203) i trzech badaniach fazy III (MN301, MN302, US301).⁴

W badaniu fazy II (YU203) uczestniczyło 402 pacjentów z aktywną postacią RZS, których randomizowano do grup otrzymujących: placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg/dobę (n=95), 10 mg/dobę (n=101) lub 25 mg/dobę (n=104). Badanie trwało 6 miesięcy. Wskaźnik odpowiedzi według kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) wynosił 27,7% dla placebo, 31,9% dla dawki 5 mg, 50,5% dla dawki 10 mg oraz 54,5% dla dawki 25 mg leflunomidu na dobę.⁵

W badaniach fazy III wszyscy pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg/dobę przez 3 dni, a następnie dawkę podtrzymującą.⁶

Badanie MN301 obejmowało 358 pacjentów z aktywną postacią RZS, randomizowanych do grup otrzymujących: leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie prowadzono przez 6 miesięcy. Badanie MN303 stanowiło kontynuację MN301 (bez grupy placebo) przez kolejne 6 miesięcy.⁷

W badaniu MN302 uczestniczyło 999 pacjentów z aktywną postacią RZS, randomizowanych do grup otrzymujących: leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg/tydzień, zwiększanej do 15 mg/tydzień (n=498). Suplementacja kwasem foliowym nie była obowiązkowa i objęła 10% uczestników. Badanie trwało 12 miesięcy.⁸

Badanie US301 objęło 482 pacjentów z aktywną postacią RZS, randomizowanych do grup otrzymujących: leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększanej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy otrzymywali folany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy.⁹

Wyniki badań klinicznych wykazały, że leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (od 10 do 25 mg) istotnie statystycznie zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe RZS w porównaniu z placebo. W badaniach fazy III wskaźnik odpowiedzi według ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6% vs 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% vs 26,3% (badanie US301).¹⁰

Po 12 miesiącach terapii wskaźnik odpowiedzi ACR wynosił: 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US301) dla leflunomidu, w porównaniu do 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną oraz 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.¹¹

W badaniu MN302 leflunomid wykazywał istotnie mniejszą skuteczność niż metotreksat, natomiast w badaniu US301 nie zaobserwowano znaczących różnic w głównych parametrach skuteczności między leflunomidem a metotreksatem. Nie odnotowano również istotnych różnic między leflunomidem a sulfasalazyną (badanie MN301).¹²

Działanie terapeutyczne leflunomidu było widoczne już po 1 miesiącu stosowania, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało się przez cały okres leczenia.¹³

Porównanie dawek podtrzymujących

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównano skuteczność dwóch dawek podtrzymujących leflunomidu: 10 mg i 20 mg. Wyniki wykazały lepszą skuteczność dawki 20 mg, podczas gdy profil bezpieczeństwa był korzystniejszy dla dawki 10 mg na dobę.¹⁴

Dawkowanie początkowe

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym RZS, nieleczonych wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Porównywano dwa schematy dawkowania początkowego: 20 mg lub 100 mg leflunomidu przez trzy dni, po których następowała trzymiesięczna faza podtrzymująca z dawką 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści z zastosowania wyższej dawki początkowej, natomiast stwierdzono zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych w grupie otrzymującej dawkę początkową 100 mg.¹⁵

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została potwierdzona w kontrolowanym, randomizowanym badaniu 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg/dobę lub placebo przez okres 6 miesięcy.¹⁶

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał istotnie statystycznie większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów zapalenia stawów. Według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria), odpowiedź na leczenie po 6 miesiącach wynosiła 59% w grupie leflunomidu i 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Należy jednak zaznaczyć, że leflunomid wykazywał ograniczoną skuteczność w poprawie funkcji stawów i redukcji zmian skórnych.<sup data-drug="Leflunomid Bluefish " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p17

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność leflunomidu u pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). W badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z aktywną postacią JRA z zajęciem wielu stawów, którzy wcześniej nie otrzymywali metotreksatu ani leflunomidu.¹⁸

W badaniu dawki początkową i podtrzymującą dostosowano do trzech kategorii wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie istotną przewagę metotreksatu nad leflunomidem, z definicją poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 48 tygodni.<sup data-drug="Leflunomid Bluefish " data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>19

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydawał się być podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z niższą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję. Z uwagi na ograniczone dane, nie można sformułować jednoznacznych rekomendacji dotyczących skutecznej i bezpiecznej dawki u dzieci.²⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Leflunomid jest lekiem immunosupresyjnym o selektywnym działaniu, modulującym odpowiedź immunologiczną poprzez wpływ na proliferację limfocytów. Jego aktywny metabolit, A771726, hamuje działanie enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu, kluczowego w biosyntezie pirymidyn, co prowadzi do zahamowania proliferacji aktywowanych komórek immunologicznych. Właściwości przeciwzapalne leflunomidu pozwalają na skuteczne leczenie chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy artropatia łuszczycowa.²¹

Wyniki licznych badań klinicznych potwierdzają skuteczność leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, z efektem terapeutycznym utrzymującym się przy długoterminowym stosowaniu. Lek wykazuje podobną skuteczność do sulfasalazyny i porównywalną do metotreksatu, choć w niektórych badaniach metotreksat okazał się bardziej skuteczny. Działanie leflunomidu jest zauważalne już po miesiącu stosowania i stabilizuje się po 3-6 miesiącach terapii.²²