Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Właściwości farmakologiczne leflunomidu sprawiają, że lek ten może wchodzić w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi oraz wpływać na metabolizm współistniejących leków. Badania interakcji z leflunomidem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania tego leku u pacjentów pediatrycznych.¹

Toksyczność wątrobowa i hematologiczna podczas terapii skojarzonej

Szczególną ostrożność należy zachować przy równoczesnym stosowaniu leflunomidu z produktami o działaniu hepatotoksycznym lub mielotoksycznym. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić w przypadku, gdy produkty lecznicze wykazujące toksyczność wobec wątroby lub układu krwiotwórczego były podawane krótko przed, równocześnie lub po leflunomidzie, zwłaszcza gdy nie przestrzegano wymaganego okresu wymywania leku. Z tego powodu w początkowym okresie po zmianie leczenia na leflunomid lub z leflunomidu na inny lek zaleca się bardzo dokładne monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych oraz parametrów hematologicznych.²

Interakcje z metotreksatem

W niewielkim badaniu klinicznym z udziałem 30 pacjentów, którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10-20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10-25 mg/tydzień), u 5 pacjentów zaobserwowano 2-3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich tych pacjentów parametry wróciły do normy – w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania obu terapii, a w trzech po odstawieniu leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów odnotowano ponad trzykrotne przekroczenie normy aktywności enzymów wątrobowych. Również w tych przypadkach nieprawidłowości ustąpiły – u 2 pacjentów bez przerwania leczenia, a u 3 po odstawieniu leflunomidu. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między leflunomidem a metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.³

Szczepienia podczas terapii leflunomidem

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się szczepień z użyciem szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje w trakcie terapii. Planując podanie takiej szczepionki po zakończeniu leczenia leflunomidem, należy uwzględnić długi okres półtrwania leku i zachować odpowiedni odstęp czasowy.⁴

Interakcje z warfaryną i pochodnymi kumaryny

W czasie jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W badaniach farmakologicznych dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Dlatego przy równoczesnym podawaniu warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz uważne monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.⁵

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kortykosteroidy

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można bez przeszkód kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu terapii leflunomidem.⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Nie zaleca się podawania pacjentom leczonym leflunomidem cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) w osoczu. Mechanizm tego zjawiska polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.⁷

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P-450) wykazały brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego aktywatora cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o niemal 40%, choć AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny.⁸

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek przyjmujących jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano jednak interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, polegającą na zwiększeniu stężenia hormonów:⁹

• Zwiększenie średniego Cmax i AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotne)
• Zwiększenie Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotne)

Chociaż nie przewiduje się negatywnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ stosowanego preparatu antykoncepcyjnego.¹⁰

Wpływ na substraty CYP2C8

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) obserwowano zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak:

• Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
• Paklitaksel – lek przeciwnowotworowy
• Pioglitazon – lek przeciwcukrzycowy
• Rozyglitazon – lek przeciwcukrzycowy

U tych pacjentów może dochodzić do zwiększonej ekspozycji na wymienione leki.¹¹

Wpływ na substraty CYP1A2

Wielokrotne dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Do tych leków należą:

• Duloksetyna – lek przeciwdepresyjny
• Alosetron – lek stosowany w zespole jelita drażliwego
• Teofilina – lek stosowany w chorobach układu oddechowego
• Tyzanidyna – lek zwiotczający mięśnie

Redukcja stężenia tych leków może prowadzić do osłabienia ich działania terapeutycznego.¹²

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co wskazuje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leflunomidu z substratami OAT3, takimi jak:

• Cefaklor – antybiotyk cefalosporynowy
• Benzylpenicylina – antybiotyk
• Cyprofloksacyna – antybiotyk
• Indometacyna – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Ketoprofen – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Furosemid – lek moczopędny
• Cymetydyna – lek zmniejszający wydzielanie kwasu żołądkowego
• Metotreksat – lek immunosupresyjny
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy

U pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid i wymienione leki może dochodzić do zwiększenia ich stężenia w organizmie.¹³

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 stwierdzono zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Mimo to nie zaobserwowano wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeżeli leki te są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę.¹⁴

Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu leflunomidu z innymi substratami BCRP (białka oporności raka piersi), takimi jak:

• Metotreksat
• Topotekan
• Sulfasalazyna
• Daunorubicyna
• Doksorubicyna

Ostrożność jest również wskazana w przypadku substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak:

• Symwastatyna
• Atorwastatyna
• Prawastatyna
• Metotreksat
• Nateglinid
• Repaglinid
• Ryfampicyna

Pacjentów otrzymujących leflunomid i wymienione leki należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁵

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Wielokrotne dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co sugeruje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednakże podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną zaobserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.¹⁶

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Leflunomid Bluefish nie ma bezpośrednich wzmianek o interakcjach z alkoholem, należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leflunomidu i alkoholu, szczególnie ze względu na właściwości hepatotoksyczne obu substancji.

Alkohol etylowy, podobnie jak leflunomid, podlega metabolizmowi wątrobowemu i może wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie leflunomidu i alkoholu może prowadzić do sumowania się toksyczności wątrobowej, zwiększając ryzyko uszkodzenia tego narządu. Dlatego u pacjentów leczonych leflunomidem zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję.

Należy również pamiętać, że alkohol może wpływać na skuteczność leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, przez co może teoretycznie zmniejszać efektywność terapii leflunomidem. Dodatkowo, spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane leflunomidu, takie jak zawroty głowy czy zaburzenia neurologiczne.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi lekami