Właściwości farmakokinetyczne
Lamilept 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Produkt leczniczy Lamilept zawierający lamotryginę w postaci tabletek o mocy 100 mg charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który jest istotny dla właściwego stosowania leku w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne lamotryginy z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, przy czym nie obserwuje się znaczącego efektu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu pojawia się po około 2,5 godziny od momentu doustnego podania. Przyjmowanie lamotryginy z posiłkiem wpływa jedynie na nieznaczne wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia, natomiast nie wpływa na stopień absorpcji substancji.²

W badaniach klinicznych zaobserwowano znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym. Jednakże u poszczególnych pacjentów stężenia te zazwyczaj nie wykazują dużej zmienności.³

Dystrybucja

Lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Dzięki temu ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z możliwym wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza przez inne substancje jest bardzo małe. Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Główną drogą metabolizmu lamotryginy jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, przy udziale enzymów UDP-glukuronylotransferaz. Substancja w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a nasilenie tego efektu zależy od zastosowanej dawki.⁵

Badania nie dostarczyły dowodów na wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Co więcej, dane wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.⁶

Eliminacja

U osób zdrowych pozorny klirens lamotryginy w osoczu wynosi około 30 ml/min. Eliminacja substancji odbywa się głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem. Mniej niż 10% lamotryginy jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tylko około 2% metabolitów jest eliminowanych z kałem.⁷

Klirens i okres półtrwania lamotryginy nie wykazują zależności od zastosowanej dawki. Średni okres półtrwania w osoczu u osób zdrowych wynosi około 33 godziny, przy czym obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą – od 14 do 103 godzin. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z zespołem Gilberta zaobserwowano zmniejszenie średniego klirensu o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, jednak wartości te mieściły się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.⁸

Istotny wpływ na okres półtrwania lamotryginy mają jednocześnie stosowane leki. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin przy równoczesnym stosowaniu leków indukujących glukuronidację, takich jak karbamazepina i fenytoina, natomiast wydłuża się do około 70 godzin w przypadku jednoczesnego podawania walproinianu.⁹

Liniowość

Badania z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy ma charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci

U dzieci klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała jest większy niż u dorosłych. Najwyższe wartości klirensu obserwuje się u dzieci poniżej 5. roku życia. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi i wynosi średnio około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy, takich jak karbamazepina czy fenytoina. Przy równoczesnym podawaniu walproinianu okres półtrwania wydłuża się do średnio 45-50 godzin.¹¹

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, zaobserwowano zmniejszenie klirensu w porównaniu ze starszymi dziećmi o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kg masy ciała.¹²

Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26. miesiąca życia wynosi szacunkowo:

• 23 godziny – w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy
• 136 godzin – przy skojarzonym leczeniu z walproinianem
• 38 godzin – u pacjentów, którzy nie otrzymują leków indukujących lub hamujących enzymy

¹³

W grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym (47%). Przewidywane stężenia lamotryginy w osoczu u dzieci w tej grupie wiekowej mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, jednakże u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg istnieje prawdopodobieństwo występowania wyższych wartości Cmₐₓ.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające pacjentów z padaczką w różnym wieku wykazały, że klirens lamotryginy nie zmienia się w klinicznie istotnym stopniu u osób w podeszłym wieku. Po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 12% – z 35 ml/min u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min u osób 70-letnich. Po 48 miesiącach leczenia zmniejszenie klirensu wynosiło 10% – odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku.¹⁵

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg lamotryginy, średni klirens wynosił 0,39 ml/min/kg. Wartość ta mieści się w zakresie średnich wartości prawidłowych (0,31-0,65 ml/min/kg) określonych w 9 innych badaniach z udziałem dorosłych, którym podawano pojedyncze dawki od 30 do 450 mg.¹⁶

Niewydolność nerek

W badaniu farmakokinetycznym wzięło udział 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek oraz 6 osób poddawanych hemodializie, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Zaobserwowano następujące wartości średniego klirensu:

Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy średnio około 20% (zakres: 5,6-35,1%) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawki początkowe lamotryginy powinny być dostosowane z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych leków, a u osób ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawek podtrzymujących.¹⁷

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby oraz 12 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną. Średni pozorny klirens lamotryginy wynosił:

• 0,31 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh
• 0,24 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh
• 0,10 ml/min/kg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh
• 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych (grupa kontrolna)

W przypadku pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki początkowej, eskalacyjnej i podtrzymującej.¹⁸