Właściwości farmakodynamiczne leku Lamilept

Lamotrygina, substancja czynna leku Lamilept, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX09). Jej działanie farmakodynamiczne obejmuje szereg mechanizmów, które warunkują jej skuteczność w leczeniu padaczki oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania

Badania farmakologiczne wskazują, że lamotrygina funkcjonuje jako zależny od stosowania i napięcia bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Jej działanie polega na hamowaniu powtarzających się z dużą częstością wyładowań neuronów oraz hamowaniu uwalniania glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych. Te mechanizmy najprawdopodobniej odpowiadają za właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.²

W przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, dokładny mechanizm działania leczniczego lamotryginy nie został w pełni ustalony. Przypuszcza się jednak, że istotne znaczenie ma tutaj interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.³

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Badania oceniające wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały, że lamotrygina podawana zdrowym ochotnikom w dawce 240 mg nie powodowała efektów różniących się od placebo. Jest to istotna różnica w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak fenytoina (1000 mg) czy diazepam (10 mg), które znacząco zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilały zaburzenia równowagi ciała oraz wywoływały subiektywne działanie uspokajające.⁴

W analogicznym badaniu, karbamazepina w pojedynczej dawce doustnej 600 mg wywierała znaczący negatywny wpływ na koordynację wzrokowo-słuchową, ruchy gałek ocznych, równowagę oraz zwiększała częstość akcji serca. Natomiast wyniki dla lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg nie wykazywały takich różnic w porównaniu z placebo.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badanie z udziałem zdrowych dorosłych ochotników miało na celu ocenę wpływu powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg na dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem 12-odprowadzeniowego EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została potwierdzona w dwóch ważnych badaniach klinicznych.⁷

Pierwsze z nich, badanie SCAB2003, było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanej próby (double dummy), kontrolowanym placebo i litem badaniem oceniającym skuteczność stałej dawki w długoterminowym zapobieganiu nawrotom. W badaniu uczestniczyli pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował ciężki epizod depresyjny. Po początkowym ustabilizowaniu nastroju za pomocą lamotryginy (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym), pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych:

• lamotrygina w dawce 50 mg/dobę
• lamotrygina w dawce 200 mg/dobę
• lamotrygina w dawce 400 mg/dobę
• lit (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l)
• placebo

Leczenie prowadzono przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy).⁸

Drugie badanie, SCAB2006, miało podobny projekt do SCAB2003, lecz różniło się tym, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz obejmowało pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występował epizod manii.⁹

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju („TIME”), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami.¹⁰

Analizy pomocnicze obu badań wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo. Natomiast różnica w czasie do momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.¹¹

Należy podkreślić, że skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas systematycznie badana.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesiąca

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u niemowląt i małych dzieci (w wieku od 1 do 24 miesięcy) oceniono w niewielkim, podwójnie zaślepionym kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawki podobnego do tego stosowanego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat.¹³

Ze względu na to, że tabletki zawierające 2 mg lamotryginy są najmniejszą dostępną mocą, w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawki zastosowano zmodyfikowany schemat dawkowania, np. podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg.¹⁴

Stężenie w surowicy monitorowano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki, a kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeżeli stężenie było większe niż 0,41 μg/ml (oczekiwane stężenie u dorosłych w tym punkcie czasowym badania). Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenia dawki maksymalnie o 90%.¹⁵

Trzydziestu ośmiu pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (>40% zmniejszenie częstości napadów), zostało zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo lub kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 pacjentów) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 pacjentów) w ramieniu z lamotryginą. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07. ^{40% zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych do placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.”>16}

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginę w zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był generalnie podobny do tego obserwowanego u dzieci starszych, z wyjątkiem częściej obserwowanych klinicznie istotnych nasilonych objawów napadów padaczkowych (≥50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).^{=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).”>17}

Zespół Lennox-Gastaut

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stosowania lamotryginy w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox-Gastaut.¹⁸

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowane placebo badanie z odstawieniem leku, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu) jako dodatkowego leczenia podtrzymującego, mającego na celu opóźnienie wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączono dzieci i młodzież obojga płci w wieku 10-17 lat z rozpoznaniem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, u których doszło do ustąpienia lub poprawy zaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój.¹⁹

Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność lamotryginy w tej grupie wiekowej nie została wykazana.²⁰

Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentów przyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co stanowi istotną informację dotyczącą profilu bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji.²¹