Specjalne ostrzeżenia
Lamilept

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie lamotryginy (Lamilept) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Reakcje skórne

W trakcie leczenia lamotryginą mogą wystąpić niepożądane reakcje skórne, najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii. Większość przypadków wysypki ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie, jednakże notowano również ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia.²

Do potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany także jako zespół nadwrażliwości (HSS)³

Częstość występowania ciężkich reakcji skórnych różni się w zależności od populacji pacjentów:

• U dorosłych z padaczką: około 1 na 500 pacjentów (przy czym SJS występuje u około 1 na 1000 pacjentów)⁴
• U pacjentów z chorobą dwubiegunową: około 1 na 1000 pacjentów⁵
• U dzieci: od 1 na 300 do 1 na 100 przypadków wysypek wymagających hospitalizacji⁶

Należy zwrócić szczególną uwagę, że u dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni rozważyć możliwość reakcji na lamotryginę u dzieci, u których w pierwszych 8 tygodniach terapii wystąpiła wysypka z towarzyszącą gorączką.⁷

Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wysypki

Ryzyko wystąpienia wysypki jest wyraźnie związane z:

• Zastosowaniem zbyt dużych dawek początkowych lamotryginy
• Zbyt szybkim zwiększaniem dawkowania niezgodnie z zaleceniami
• Jednoczesnym stosowaniem walproinianu⁸

Ponadto, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z alergią lub wysypką po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie – u tych pacjentów częstość występowania nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą jest około trzykrotnie większa.⁹

Znaczenie markera genetycznego HLA-B*1502

U osób pochodzenia azjatyckiego (szczególnie chińskiego Han i tajskiego) występowanie allelu HLA-B*1502 jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. U pacjentów z potwierdzonym występowaniem tego allelu należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy.¹⁰

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

W przypadku wystąpienia wysypki należy natychmiast ocenić stan pacjenta (zarówno dorosłego jak i dziecka) oraz odstawić leczenie produktem Lamilept, chyba że wysypka jest wyraźnie niezwiązana z leczeniem lamotryginą.¹¹

Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia produktem Lamilept u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.¹²

Bezwzględnie przeciwwskazane jest ponowne rozpoczynanie leczenia lamotryginą u pacjentów, u których wcześniej wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub zespół DRESS.¹³

DRESS (zespół nadwrażliwości)

Wysypka może stanowić część zespołu DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), znanego również jako zespół nadwrażliwości. Charakteryzuje się on różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych¹⁴

Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne, a w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozwoju rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej.¹⁵

Istotne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamilept, jeżeli nie można ustalić innej przyczyny.¹⁶

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane z leczeniem lamotryginą w większości przypadków jest odwracalne po odstawieniu leku. Należy jednak zauważyć, że u wielu pacjentów objawy nawracały po ponownym podaniu lamotryginy, często z większym nasileniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem tego leku.¹⁷

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości. W kilku przypadkach reakcje te występowały po zastosowaniu dużych dawek (400 mg lub więcej), podczas zwiększania dawki albo po jej szybkim zwiększeniu.¹⁸

Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeżeli kontynuowanie leczenia jest uzasadnione ze względów klinicznych, pacjentowi należy doradzić unikanie narażenia na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz stosowanie środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i kremy z filtrem.¹⁹

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Charakterystyczne objawy przedmiotowe i podmiotowe HLH obejmują:

• Gorączkę
• Wysypkę
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalię (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatię (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie
• Podwyższone stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemię
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi²⁰

Objawy te zazwyczaj występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta.²¹

Pacjentów należy poinformować o objawach HLH i konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia w trakcie leczenia lamotryginą. Jeśli u pacjenta występują objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na HLH, należy niezwłocznie go zbadać oraz rozważyć to rozpoznanie. Leczenie lamotryginą należy natychmiast przerwać, chyba że można ustalić inną przyczynę objawów.²²

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje również podczas stosowania lamotryginy.²³

W związku z tym należy:

• Uważnie obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych
• W razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia
• Poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych²⁴

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może dojść do nasilenia objawów depresji i/lub pojawienia się myśli samobójczych niezależnie od przyjmowania leków stosowanych w leczeniu tych zaburzeń, w tym produktu Lamilept. Dlatego pacjenci leczeni produktem Lamilept z powodu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być ściśle monitorowani pod kątem klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz występowania myśli samobójczych, szczególnie na początku leczenia i podczas zmian dawkowania.²⁵

Szczególnej uwagi wymagają następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodzi dorośli
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze²⁶

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i/lub myśli/zachowania samobójcze, zwłaszcza gdy są one znacznie nasilone, pojawiają się nagle lub nie stanowią części wcześniej zgłaszanych objawów, należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z możliwością przerwania terapii.²⁷

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia w organizmie. Zmniejszenie stężenia lamotryginy może skutkować utratą kontroli nad napadami padaczkowymi.²⁸

W większości przypadków, po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie, konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. Z kolei w przypadku kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może zmniejszyć się o połowę, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia w organizmie i może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki.²⁹

U kobiet niestosujących induktorów glukuronidacji lamotryginy, ale przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające tydzień bez aktywnego preparatu (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tym okresie może wystąpić stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy, co może prowadzić do działań niepożądanych.³⁰

Jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub metody niehcrmonalne).³¹

Interakcje między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie zostały przebadane, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.³²

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji przeprowadzone z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (kombinacja etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy.³³

Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany. Nie można wykluczyć, że zmiany te mogą u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie preparaty hormonalne i lamotryginę prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej. Pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienia międzymiesiączkowe.³⁴

Wpływ na metabolizm folianów

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, dlatego podczas długotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów.³⁵

Jednakże podczas stosowania u ludzi przez okres do 1 roku, lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy lub erytrocytach. Nie obserwowano również zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych podczas stosowania leku przez okres 5 lat.³⁶

Niewydolność nerek

W badaniach z podaniem pojedynczej dawki pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnym zmianom. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do kumulacji glukuronidowego metabolitu lamotryginy; dlatego podczas leczenia tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.³⁷

Stosowanie innych preparatów zawierających lamotryginę

Pacjentom aktualnie stosującym inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamilept bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.³⁸

EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia

U pacjentów leczonych lamotryginą opisywano przypadki zaburzeń rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T oraz EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały, że lamotrygina może spowalniać przewodzenie komorowe (poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię przy stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.³⁹

Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może to ryzyko zwiększać.⁴⁰

W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie powodowała u zdrowych ochotników spowalniania przewodzenia komorowego (poszerzenia zespołu QRS) ani wydłużenia odstępu QT w badaniach oceniających ten parametr.⁴¹

Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, taką jak:

• Zespół Brugadów lub inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa⁴²

Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację kardiologiczną.⁴³

Wpływ na rozwój dzieci

Brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.⁴⁴

Nagłe odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamilept może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli odstawienie leku nie jest konieczne ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wystąpienia wysypki), dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.⁴⁵

W literaturze opisywano przypadki, w których ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogły prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej i rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, czasami kończące się zgonem. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁴⁶

Odpowiedź na leczenie

U niektórych pacjentów może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy dokładnie przeanalizować korzyści związane z kontrolą jednego typu napadów w stosunku do ewentualnego pogorszenia innego typu napadów.⁴⁷

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec nasileniu po zastosowaniu lamotryginy.⁴⁸

Dane sugerują, że skuteczność leczenia w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyny tego zjawiska nie są jasne.⁴⁹

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie utrzymywać się u wszystkich pacjentów.⁵⁰

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.⁵¹

Substancje pomocnicze

Laktoza: Produkt Lamilept zawiera laktozę (71,96 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce) i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵²

Sód: Jedna tabletka produktu Lamilept zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, więc uznaje się go za praktycznie „wolny od sodu”.⁵³

Żółcień pomarańczowa FCF (E110): Produkt zawiera 0,042 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) w tabletce, która może powodować reakcje alergiczne.⁵⁴