Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamilept 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lamotryginę, zawartą w produkcie leczniczym Lamilept, poddano kompleksowym badaniom przedklinicznym, których celem było określenie profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lamotryginy, obejmujący wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość.¹

Ogólne badania bezpieczeństwa i toksyczności

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o standardowe modele oceny farmakologii bezpieczeństwa. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym również nie ujawniły specyficznych obszarów ryzyka. Podobnie, badania oceniające potencjał genotoksyczny i rakotwórczy nie zidentyfikowały szczególnego zagrożenia związanego ze stosowaniem lamotryginy u ludzi.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na gryzoniach i królikach, lamotrygina nie wykazywała działania teratogennego. Jedynymi obserwowanymi efektami było zmniejszenie masy ciała płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu. Co istotne, efekty te występowały przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych u ludzi.³

Z uwagi na toksyczność dla organizmu matki, nie było możliwe przeprowadzenie badań z zastosowaniem wyższych dawek lamotryginy, które mogłyby ocenić potencjalne działanie teratogenne przy ekspozycji przekraczającej poziomy osiągane w warunkach klinicznych. W związku z tym, ewentualne działanie teratogenne lamotryginy przy ekspozycji większej niż stosowana klinicznie nie zostało w pełni określone.⁴

Istotną obserwacją w badaniach przedklinicznych było zwiększenie śmiertelności płodów oraz śmiertelności pourodzeniowej u szczurów, którym podawano lamotryginę w zaawansowanej ciąży oraz w początkowym okresie pourodzeniowym. Te niekorzystne efekty występowały już przy ekspozycji poniżej poziomów przewidywanych w warunkach klinicznych.⁵

Wpływ na młode osobniki

Badania przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że lamotrygina stosowana w stężeniach niższych od dawek terapeutycznych dla ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała) może wpływać na rozwój neurologiczny i fizjologiczny. Obserwowane efekty obejmowały:⁶

• Wpływ na zdolność uczenia się ocenianą w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi (u samców)
• Opóźnienie udrożnienia pochwy (u samic)
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt pokolenia F1

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu lamotryginy na płodność.⁷

Wpływ na metabolizm kwasu foliowego

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że lamotrygina powoduje zmniejszenie stężenia kwasu foliowego w organizmie. Jest to istotne odkrycie, gdyż niedobór kwasu foliowego jest uznawany za czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u ludzi.⁸

Wpływ na kanał hERG

Badania przeprowadzone na komórkach nerkowych embrionów ludzkich wykazały, że lamotrygina powoduje proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG (kanał potasowy istotny dla repolaryzacji mięśnia sercowego). Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) była około dziewięciokrotnie wyższa od maksymalnego stężenia terapeutycznego lamotryginy.⁹

Wpływ na odstęp QT

W badaniach na zwierzętach lamotrygina nie powodowała wydłużenia odstępu QT nawet przy dawkach do dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia terapeutycznego. Potwierdzono to również w badaniach klinicznych, gdzie nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników.¹⁰

Właściwości przeciwarytmiczne

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. Mechanizm działania obejmuje blokowanie kanałów sodowych w sercu, z kinetyką charakteryzującą się:¹¹

• Szybkim początkiem działania
• Szybkim zakończeniem działania
• Dużą zależnością od napięcia

Powyższy profil działania jest typowy dla innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie powodowała spowolnienia przewodzenia komorowego (co przejawiałoby się poszerzeniem zespołu QRS) w badaniach nad odstępem QT.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina może potencjalnie spowolnić przewodzenie komorowe (manifestujące się poszerzeniem zespołu QRS) i wywołać proarytmię. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne i powinna być brana pod uwagę przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹³