Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, aktywna substancja leku Lacosamide Teva, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji lakozamidu w organizmie, z uwzględnieniem różnic farmakokinetycznych u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie lakozamidu po podaniu doustnym

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w formie tabletek powlekanych jest wyjątkowo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w okresie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na jego umiarkowane rozprzestrzenianie się w tkankach. Lakozamid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi mniej niż 15%. Ta cecha farmakokinetyczna może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania innych substancji z połączeń z białkami.³

Metabolizm lakozamidu

Lakozamid podlega procesom metabolicznym, jednak jego pełny profil metaboliczny nie został jeszcze w całości scharakteryzowany. Z danych farmakokinetycznych wynika, że około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu
• Inne metabolity – występują w niewielkich ilościach (0,5-2%)

Warto zauważyć, że frakcja polarna, mimo że stanowi istotny odsetek związków w moczu, jest wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów.⁵

Badania in vitro wskazują, że w procesie metabolizmu lakozamidu uczestniczą enzymy cytochromu P450, w szczególności CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, które mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).⁶

Dodatkowe badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego. Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Co istotne, dla tego głównego metabolitu nie wykazano działania farmakologicznego.⁷

Eliminacja lakozamidu z organizmu

Lakozamid jest eliminowany z krążenia ogólnego głównie poprzez wydalanie nerkowe oraz procesy biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin.⁸

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany już po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Warto podkreślić, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Farmakokinetyka lakozamidu w specjalnych populacjach pacjentów

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na parametry farmakokinetyczne lakozamidu, co przedstawiono w poniższej tabeli:¹¹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ustalono, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, wyrażone wzrostem wartości AUC o około 50% powyżej normy. Zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu był odpowiedzialny za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁴

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁵

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany w parametrach farmakokinetycznych lakozamidu. Wartości AUC u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku były wyższe niż u młodych mężczyzn odpowiednio o około 30% i 50%. Ta różnica jest częściowo związana z mniejszą masą ciała u osób starszych.¹⁶

Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, różnice te były mniejsze i wynosiły odpowiednio 26% i 23%. U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek. Klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony u osób starszych biorących udział w badaniu.¹⁷

Na podstawie tych danych przyjmuje się, że modyfikacja dawkowania ze względu na wiek nie jest konieczna, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, wykorzystującej dane dotyczące stężenia w osoczu pochodzące z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. W tych badaniach uczestniczyło łącznie 1655 pacjentów – dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁹

Trzy z tych badań przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Stosowane dawki lakozamidu wynosiły od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.²⁰

Kluczowe parametry farmakokinetyczne lakozamidu u dzieci różnią się w zależności od masy ciała, co przedstawiono w poniższej tabeli:²¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i u pacjentów z napadami częściowymi.²²