Mechanizm działania lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym klasyfikowanym w grupie innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat jego aktywności. Wykazano, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.¹

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Skuteczność przeciwpadaczkowa została potwierdzona w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wyniki eksperymentów, które wykazały, że lakozamid stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, może wykazywać synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych z napadami częściowymi

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym porównującym lakozamid z karbamazepiną CR w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Do badania kwalifikowano pacjentów z niesprowokowanymi napadami padaczkowymi częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR (dawka 400–1200 mg/dobę) lub lakozamidem (dawka 200–600 mg/dobę) w tabletkach. Leczenie trwało maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta.³

Analiza z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W obserwacji 12-miesięcznej odsetek ten wynosił odpowiednio 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁴

Szczególnie istotne są wyniki obserwowane w grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). W tej populacji (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. Dawka podtrzymująca lakozamidu stosowana u osób starszych najczęściej wynosiła 200 mg/dobę (88,7% pacjentów), rzadziej 400 mg/dobę (9,7%) i tylko u jednego pacjenta (1,6%) przekroczyła 400 mg/dobę.⁵

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany dotychczasowego leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁶

Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg/dobę i 70,7% pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg/dobę w zaplanowanym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁷

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako terapii wspomagającej została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły 1308 pacjentów z napadami częściowymi, u których napady występowały średnio od 23 lat pomimo stosowania 1-3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Wykazano skuteczność lakozamidu w zalecanych dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.⁸

Dawka 600 mg/dobę również wykazała skuteczność porównywalną do 400 mg/dobę, jednak była gorzej tolerowana przez pacjentów ze względu na częstsze działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁹

Analiza skuteczności wykazała, że odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę, co potwierdza zależną od dawki skuteczność leku.¹⁰

Dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały ocenione w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w grupie dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Podstawą do zastosowania lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat jest ekstrapolacja danych dotyczących skuteczności uzyskanych u młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Jest to uzasadnione, ponieważ napady częściowe mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną u dzieci od 2. roku życia, jak u pacjentów dorosłych. Warunkiem ekstrapolacji było zastosowanie odpowiedniego dawkowania dla dzieci oraz wykazanie bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.¹²

Skuteczność lakozamidu u dzieci potwierdzono dodatkowo w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wyjściowego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Do badania kwalifikowali się pacjenci leczeni stałym schematem z zastosowaniem od 1 do maksymalnie 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a okres bez napadów drgawkowych nie przekraczał 21 dni w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania.¹³

W badaniu tym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171). Lakozamid podawano w dawce początkowej 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. Następnie w okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁴

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, pacjenci musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla swojej kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W fazie leczenia podtrzymującego pacjenci przyjmowali stałą dawkę lakozamidu lub byli wycofywani z badania i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁵

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).¹⁶

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. Dodatkowo, ocena jakości życia przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁷

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego oraz 24-tygodniowego okresu leczenia (w tym 6-tygodniowego okresu dostosowywania dawki i 18-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego).¹⁸

Do badania kwalifikowali się pacjenci przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły przynajmniej trzy udokumentowane napady PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid (n=118) lub placebo (n=121). Wśród badanych znalazło się 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid oraz odpowiednio 9 i 16 pacjentów w tych samych grupach wiekowych przyjmujących placebo.<sup data-drug="Lacosamide Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 19

Dawki stosowane przez pacjentów były zwiększane do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej odpowiednio:²⁰

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej

Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności lakozamidu w porównaniu z placebo w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych:

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami obserwowanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.²¹