Właściwości farmakokinetyczne leku Kwetina

Lek Kwetina zawiera substancję czynną kwetiapiny fumaran w ilościach odpowiadających 25 mg, 100 mg, 200 mg lub 300 mg kwetiapiny, w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji charakteryzują się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa znacząco na jego biodostępność. W organizmie pacjenta kwetiapina ulega intensywnemu metabolizmowi, a jej główny czynny metabolit – norkwetiapina – osiąga w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe na poziomie około 35% wartości notowanych dla związku macierzystego. Należy podkreślić, że farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny ma charakter liniowy w całym zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych i wykazuje zależność od zastosowanej dawki.²

Dystrybucja

W organizmie pacjenta kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego dostępności biologicznej.³

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Głównym systemem enzymatycznym odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest cytochrom P450, a dokładniej izoenzym CYP3A4, co potwierdzono w badaniach in vitro. Metabolit norkwetiapina powstaje i jest dalej metabolizowany głównie przy udziale tego samego izoenzymu. Drogi wydalania produktów metabolizmu kwetiapiny obejmują przede wszystkim wydalanie z moczem (około 73% radioaktywności) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 21%).⁴

Istotną klinicznie właściwością farmakokinetyczną kwetiapiny jest jej potencjał do interakcji z innymi lekami. Zarówno sama kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują in vitro słabe działanie hamujące na aktywność ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że zahamowanie aktywności tych enzymów obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne osiągane u ludzi przy stosowaniu dawek 300-800 mg/dobę. Na podstawie tych wyników uznaje się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku przy udziale cytochromu P450.⁵

Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może także indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w celowanych badaniach interakcji prowadzonych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co jest istotną informacją przy planowaniu terapii skojarzonej.⁶

Eliminacja

Parametry eliminacji kwetiapiny i jej głównego aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – charakteryzują się okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Eliminacja leku z organizmu następuje głównie po uprzedniej biotransformacji, gdyż tylko niewielka frakcja molowa podanej dawki (poniżej 5%) jest wydalana z moczem w postaci wolnej kwetiapiny i norkwetiapiny.<sup data-drug="Kwetina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 7

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny kwetiapiny wykazuje pewne różnice w zależności od charakterystyki pacjentów, co ma istotne znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania leku w specjalnych grupach pacjentów.⁸

Płeć

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny między mężczyznami a kobietami. Oznacza to, że płeć pacjenta nie jest czynnikiem determinującym konieczność modyfikacji dawkowania leku.⁹

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku w tej grupie pacjentów jest mniejszy o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu i wymaga uwzględnienia przy ustalaniu schematu dawkowania.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Jednakże wartości klirensu dla poszczególnych pacjentów z tej grupy mieściły się w granicach normy. Ta obserwacja sugeruje, że niewydolność nerek ma umiarkowany wpływ na farmakokinetykę kwetiapiny, co jest związane z faktem, że główna droga eliminacji leku prowadzi przez metabolizm wątrobowy.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu należy spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu. W związku z tym, w tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych dla kwetiapiny w grupie 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów z grupy młodzieży, którzy przyjmowali dawkę 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej (kwetiapiny) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat było generalnie podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów dorosłych. Należy jednak zauważyć, że wartości Cmax (maksymalnego stężenia) u dzieci mieściły się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.¹³

Istotne różnice farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej odnotowano dla aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) i Cmax norkwetiapiny były znacząco większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: AUC większe o około 62%, a Cmax większe o około 49% w porównaniu z dorosłymi
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: AUC większe o około 28%, a Cmax większe o około 14% w porównaniu z dorosłymi

Te różnice mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza biorąc pod uwagę fakt, że norkwetiapina jest aktywnym metabolitem kwetiapiny.¹⁴