Działania niepożądane leku Klertis (sunitynib)

Sunitynib (substancja czynna leku Klertis) jest lekiem stosowanym w leczeniu nowotworów, który może wywoływać szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu. Znajomość profilu bezpieczeństwa leku jest kluczowa dla właściwego monitorowania pacjenta i odpowiedniego reagowania na potencjalne powikłania leczenia.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia podczas leczenia sunitynibem należą: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.² Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas terapii sunitynibem może również rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

Zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość, są również bardzo często obserwowane podczas terapii sunitynibem.³

Najcięższe działania niepożądane

Najbardziej niebezpieczne działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to:⁴

• Niewydolność nerek
• Niewydolność serca
• Zator tętnicy płucnej
• Perforacja przewodu pokarmowego
• Krwotoki (z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy)

Niektóre z tych działań niepożądanych prowadziły do zgonu pacjentów. Inne zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym obejmowały: niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.⁵

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego), MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami) i pNET (nowotwory neuroendokrynne trzustki) w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, wraz z częstością występowania i stopniem ciężkości (według klasyfikacji NCICTCAE). Uwzględniono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.⁶

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu. Obserwowano również przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, włączając przypadki dotyczące krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁷

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano znaczące zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi. Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy.⁸

Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy.⁹

Krwawienia były częstym powikłaniem leczenia sunitynibem i występowały u znacznego odsetka pacjentów w badaniach klinicznych: w badaniu III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo; w grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z MRCC krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon-alfa.¹⁰

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego.¹¹

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy jest częstym powikłaniem leczenia sunitynibem. W badaniu z udziałem pacjentów z MRCC wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (12

W badaniach dotyczących nowotworów piersi (dla których sunitynib nie jest dopuszczony do stosowania) niedoczynność tarczycy występowała u znacznie większego odsetka pacjentek otrzymujących sunitynib w porównaniu do standardowych schematów leczenia.¹³

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hipoglikemii, które były częstsze u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość tych zdarzeń niepożądanych nie została uznana za powiązaną z leczeniem zastosowanym w badaniu.¹⁴

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (<1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (15

Zaburzenia serca

Leczenie sunitynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności. W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo.¹⁶

U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie.¹⁸

Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. ^{200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α.”>19}

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC.²⁰

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.²¹

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów z GITS lub z MRCC otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (<1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (22

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.²³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.²⁴

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu.²⁵

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania.²⁶

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.²⁷

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i/lub choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych.²⁸

Badania diagnostyczne

Sunitynib może powodować wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).²⁹

Ocena długookresowego bezpieczeństwa

Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z MRCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥2 lat do 6 lat.³⁰

U pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat.³¹

Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.³²

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa sunitynibu u dzieci i młodzieży opracowano na podstawie kilku badań klinicznych. Obejmowały one badanie I fazy ze zwiększeniem dawki, otwarte badanie II fazy, jednoramienne badanie I/II fazy oraz publikacje naukowe.³³

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano podobne działania niepożądane jak u dorosłych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT).³⁴

Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce, w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii.³⁵

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych.³⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.³⁷

Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁸

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania sunitynibu nie istnieje swoista odtrutka. Leczenie przedawkowania powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. Jeśli istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.³⁹

Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.⁴⁰