Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w populacji 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Wyniki tych badań wskazują na podobny profil farmakokinetyczny we wszystkich badanych grupach – zarówno u pacjentów z nowotworami, jak i u zdrowych ochotników, co świadczy o przewidywalnej farmakokinetyce leku.¹

Parametry dawkowania i kumulacja leku

Sunitynib wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, co oznacza, że zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki. Podczas wielokrotnego podawania substancja ulega kumulacji, przy czym stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta nawet 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty stosunkowo szybko – w ciągu 10-14 dni. Po osiągnięciu tego stanu łączne stężenie osoczowe wynosi 62,9-101 ng/ml, co jest stężeniem docelowym przewidywanym na podstawie badań przedklinicznych jako skutecznie hamujące fosforylację receptorów in vitro oraz prowadzące do zahamowania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek, co wskazuje na jego istotny udział w działaniu farmakologicznym.³

Warto podkreślić, że podczas kolejnych cykli terapii nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce zarówno samego sunitynibu, jak i jego podstawowego czynnego metabolitu, co świadczy o stabilnym profilu farmakokinetycznym przy wielokrotnym podawaniu leku.⁴

Właściwości farmakokinetyczne leku

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się po upływie 6-12 godzin (tmax). Jest to relatywnie długi czas, charakterystyczny dla tego leku. Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest brak wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania sunitynibu z białkami osocza, wynoszący 95%, natomiast jego podstawowy czynny metabolit wiąże się z białkami w 90%. Co istotne, wartości te pozostają stabilne niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 l, co świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek, co może tłumaczyć jego skuteczność kliniczną w leczeniu guzów litych.⁶

Interakcje metaboliczne

Na podstawie obliczonych in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) – obejmujących CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11 – wykazano, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy. Jest to ważna informacja kliniczna wskazująca na niskie ryzyko interakcji z tego typu mechanizmem.⁷

Metabolizm

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym. Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁸

Eliminacja

Eliminacja sunitynibu zachodzi przede wszystkim drogą jelitową – 61% substancji czynnej wydalane jest z kałem, natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit stanowiły główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak przeważnie nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest stosunkowo długi i wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin. Te długie okresy półtrwania przyczyniają się do utrzymywania terapeutycznych stężeń leku w organizmie.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniono potencjalne interakcje z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP. Wykazano, że równoczesne podawanie obu leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Wspomniane badanie było wieloośrodkową, otwartą próbą kliniczną fazy I/II, która miała na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (dawka dobowa 250 mg) i sunitynibu (dawka dobowa 37,5 mg w kohorcie nr 1 i 50 mg w kohorcie nr 2, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Mimo że obserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji między lekami, należy interpretować te wyniki ostrożnie ze względu na małą liczbę uczestników (N=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, parametry farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu mają szczególne znaczenie kliniczne. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Dodatkowo, z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy, a w przypadku gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby – 5-krotnie górną granicę normy.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki sunitynibu wykazały, że klirens pozorny leku (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min), co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki w tej populacji pacjentów.<sup data-drug="Klertis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min).”>15

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie, sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez ten zabieg. Pomimo to, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa u tych pacjentów była mniejsza – o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu – w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Obserwacja ta może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawki leku u pacjentów z ESRD.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej sunitynibu wykazała, że nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Jest to istotna informacja kliniczna, upraszczająca proces doboru dawki.¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują na możliwe różnice farmakokinetyczne sunitynibu związane z płcią. U kobiet zaobserwowano o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak pomimo tej różnicy, nie jest konieczne dostosowywanie dawki początkowej w zależności od płci pacjenta.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone, co podkreśla potrzebę dalszych badań w tej populacji pacjentów. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano modelowanie krokowe zmiennych kowariancji, aby ocenić wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych parametrów na farmakokinetykę sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁹

Wyniki tych analiz wykazały, że wiek istotnie wpływa na pozorny klirens sunitynibu, przy czym zależność jest następująca: im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Dodatkowo, zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (2 badania z guzami litymi i 1 badanie z GIST) potwierdziła, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²²

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce [MTD] ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę następnie zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (przy czym całkowita dawka nie przekraczała 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta.²³

Zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i w niektórych przypadkach była zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę).²⁴