Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01) i jest stosowany jako lek przeciwnowotworowy. Jego działanie opiera się na hamowaniu wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz powstawania przerzutów.¹

W badaniach zidentyfikowano, że sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – odpowiedzialne za proliferację i migrację komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – związane z proliferacją komórek nowotworowych, szczególnie w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – istotna w rozwoju niektórych nowotworów hematologicznych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – regulujące funkcje makrofagów
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z patogenezą niektórych nowotworów tarczycy i innych nowotworów endokrynnych

Ważnym aspektem działania sunitynibu jest fakt, że jego główny metabolit wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty, co zwiększa skuteczność terapeutyczną leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych obejmujących różne grupy pacjentów onkologicznych. Badania te koncentrowały się na następujących jednostkach chorobowych:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib – u pacjentów z progresją choroby podczas leczenia imatynibem lub po zakończeniu tego leczenia
• GIST u pacjentów nietolerujących imatynibu – u których wystąpiły znaczące objawy toksyczności podczas terapii imatynibem, uniemożliwiające kontynuację leczenia
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

W badaniach klinicznych skuteczność terapeutyczna sunitynibu była mierzona przy użyciu różnych parametrów, w zależności od rodzaju nowotworu:⁵

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie całkowitego czasu przeżycia
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – przeżycie bez progresji choroby (PFS)

Skuteczność w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Sunitynib został przebadany w dwóch istotnych badaniach klinicznych u pacjentów z GIST:

Badanie wstępne z eskalacją dawki

Pierwsze było otwartym badaniem z eskalacją dawki, przeprowadzonym u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, u których leczenie imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg) zakończyło się niepowodzeniem z powodu oporności lub nietolerancji.⁶

W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów, którzy otrzymywali różne schematy dawkowania. Spośród nich, 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu 4/2 (4 tygodnie przyjmowania leku, następnie 2 tygodnie przerwy).⁷

Wyniki tego badania wykazały, że mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% przedział ufności: 22,0–46,0).⁸

Badanie fazy III

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg).⁹

W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących:¹⁰

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.¹¹

W analizie okresowej mediana TTP wyniosła:¹²

Wyniki wykazały istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad placebo w zakresie czasu do progresji choroby.

Również w zakresie przeżywalności całkowitej (OS) wykazano statystycznie istotną różnicę na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Oznacza to, że ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹³

Ze względu na korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa sunitynibu zaobserwowany w analizie okresowej, na zalecenie Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano możliwość przejścia na leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁴

W otwartej fazie badania sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy początkowo byli przydzieleni do grupy placebo.¹⁵