Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Dane przedkliniczne dla sunitynibu uzyskane w badaniach toksyczności wielokrotnej dawki, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które sunitynib wywiera toksyczny wpływ. Obserwacje te występowały przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu i dotyczyły następujących układów i narządów:¹

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następującą martwicą i włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy, układ moczowy oraz inne narządy:²

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ moczowy – rozrost komórek mezangium w nerkach
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Przewód pokarmowy i jama ustna – krwotoki
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz w płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uważane za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Co istotne, większość zaobserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.³

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano w testach in vitro oraz in vivo, które wykazały:⁴

• Brak właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura
• Brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obecność poliploidii (liczbowych aberracji chromosomalnych) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w obecności aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁵

Działanie rakotwórcze

Ocenę potencjału rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w trzech kluczowych badaniach:⁶

1. Jednomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2 – przy dawkach doustnych 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę podawanych w sposób ciągły, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).
2. Sześciomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2 – przy codziennym podaniu doustnym dawek 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, zaobserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazji błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę stosowanych przez 1 miesiąc lub 6 miesięcy (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).⁷
3. Dwuletnie badanie na szczurach – przy dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę, podawanych w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>8}
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)⁹
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Znaczenie dla ludzi nowotworów obserwowanych w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania dotyczące toksycznego wpływu sunitynibu na rozród wykazały:¹¹

Wpływ na płodność

• W standardowych badaniach płodności szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic
• W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano:
  • U samic: atrezję pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji
  • U samców: zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach oraz zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹²

Wpływ na embriony i płody

W badaniach na zwierzętach obserwowano następujące efekty:¹³

• U szczurów:
  • Śmiertelność zarodków i płodów przejawiająca się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
  • Zwiększona liczba resorpcji
  • Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi
• U królików:
  • Redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów
  • Zwiększenie liczby resorpcji
  • Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowita utrata miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁴

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu w okresie organogenezy prowadziło do następujących zmian rozwojowych:¹⁵

• U szczurów (dawka ≥ 5 mg/kg mc./dobę):
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
  • Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi
• U królików:
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁶

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁸