Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kleder 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmowały szereg analiz toksykologicznych na różnych modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Wyniki tych badań mają kluczowe znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu u ludzi oraz określenia odpowiednich środków ostrożności.¹

Toksyczność w zakresie rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały istotny potencjał teratogenny substancji. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w trakcie ciąży, zaobserwowano zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – nieprawidłowe zamknięcie kanału odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Skrócone kończyny
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Kończyny z brakiem prawidłowej rotacji
  • Częściowy lub całkowity brak części kończyn
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Oprócz wad zewnętrznych, u pojedynczych płodów obserwowano również różnorodne nieprawidłowości dotyczące narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Przebarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska zlokalizowane w różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Hipoplazja pęcherzyka żółciowego
• Wady rozwojowe przepony

Analogiczne badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością efektu od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż wymienione efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijające się płody.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni określono na poziomie >2000 mg/kg/dobę.⁶

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach
• Efekt bardziej zaznaczony u samic niż u samców

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

W badaniach toksyczności przewlekłej u małp, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni, zaobserwowano:⁹

• Zwiększoną śmiertelność
• Znaczną toksyczność objawiającą się:
  • Znaczną utratą masy ciała
  • Obniżeniem liczby krwinek białych
  • Obniżeniem liczby krwinek czerwonych
  • Obniżeniem liczby płytek krwi
  • Krwotokami wielonarządowymi
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego
  • Atrofią szpiku kostnego

Natomiast przy niższych dawkach, tj. 1 i 2 mg/kg/dobę, podawanych małpom przez maksymalnie 1 rok, zaobserwowano łagodniejsze zmiany:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne obniżenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.¹¹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro:

• Test mutacji bakteryjnych
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy u szczurów

Wszystkie przeprowadzone badania mutagenności wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji na temat potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów podczas długotrwałej ekspozycji na lek.¹⁴