Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem zawierającym asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Kleder zawiera lenalidomid w postaci mieszaniny racemicznej, przy czym względne stężenia enancjomerów S i R w osoczu wynoszą w przybliżeniu odpowiednio 56% i 44%¹.

Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N buforze HCl².

Wchłanianie lenalidomidu

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po 0,5 do 2 godzin od przyjęcia dawki. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości C_max i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) rosną proporcjonalnie do zwiększającej się dawki³.

Wielokrotne dawkowanie lenalidomidu nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie⁴.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz wysokokalorycznych znacząco wpływa na wchłanianie lenalidomidu u zdrowych ochotników. Skutkuje to obniżeniem wartości AUC o około 20% oraz zmniejszeniem C_max w osoczu o 50%. Jednakże w kluczowych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, w których oszacowano skuteczność oraz bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawany był niezależnie od posiłków⁵.

W związku z powyższym, lenalidomid może być przyjmowany zarówno z posiłkami, jak i niezależnie od nich⁶.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od typu nowotworu i jest porównywalna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza⁷.

Dystrybucja lenalidomidu w organizmie

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niskie. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników⁸.

Lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego, jednak w niewielkich ilościach (<0,01% podanej dawki) po zastosowaniu leku w dawce 25 mg/dobę. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, lenalidomid staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia terapii⁹.

Metabolizm lenalidomidu

Wyniki badań in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie podlega metabolizmowi z udziałem enzymów systemu cytochromu P450. Ma to istotne znaczenie kliniczne, gdyż sugeruje, że jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450, najprawdopodobniej nie spowoduje metabolicznych interakcji lekowych¹⁰.

Lenalidomid nie wykazuje także działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co potwierdzono w badaniach in vitro. W związku z tym, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne¹¹.

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2 oraz MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)¹².

Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2¹³.

Eliminacja lenalidomidu

Lenalidomid jest wydalany z organizmu głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi aż 90%, natomiast jedynie 4% lenalidomidu wydala się z kałem¹⁴.

Metabolizm lenalidomidu zachodzi w niewielkim zakresie, ponieważ 82% podanej dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu stanowią niewielki odsetek wydalonej dawki: hydroksylenalidomid odpowiada za 4,59%, a N-acetylo-lenalidomid za 1,83% wydalonej dawki¹⁵.

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość szybkości filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest wydalany aktywnie przynajmniej częściowo¹⁶.

Okres półtrwania (t₁/₂) lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godzin. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin¹⁷.

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Wpływ wieku

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały osoby w szerokim zakresie wiekowym (od 39 do 85 lat). Przeprowadzone analizy wykazały, że wiek jako taki nie wpływa na klirens lenalidomidu, a przez to na ekspozycję osoczową na lek¹⁸.

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo ograniczonej wydolności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy doborze dawki leku oraz kontrolowanie czynności nerek¹⁹.

Wpływ niewydolności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobą nowotworową) wykazały istotny wpływ funkcji nerek na dyspozycję lenalidomidu w organizmie. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz oszacowanie klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta²⁰.

Zaobserwowano, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) dochodzi do proporcjonalnego obniżenia całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do wzrostu AUC. W zależności od stopnia niewydolności nerek, AUC ulegało zwiększeniu w następujący sposób²¹:

• około 2,5-krotny wzrost u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotny wzrost u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotny wzrost u osób ze schyłkową niewydolnością nerek

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Upośledzenie funkcji nerek wpływa także na okres półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min²².

Mimo zmian w farmakokinetyce, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stopień wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Parametr C_max był podobny zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek²³.

W przypadku pacjentów dializowanych, podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% podanej dawki lenalidomidu²⁴.

Wpływ niewydolności wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że łagodna niewydolność wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN, N=16) nie ma wpływu na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie na ekspozycję osoczową na lek²⁵.

Obecnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby²⁶.

Wpływ innych czynników wewnętrznych

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów²⁷:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)