Właściwości farmakodynamiczne
Kleder 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne środki immunosupresyjne i jest oznaczony kodem ATC: L04AX04. Substancja ta charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje właściwości przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne, antyangiogenne oraz proerytropoetyczne.¹

Mechanizm działania molekularnego

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu związany jest z jego bezpośrednim oddziaływaniem na białko cereblon, które stanowi istotny element kompleksu ligazy ubikwitynowej E3. Kompleks ten zawiera dodatkowo białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kulin 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, poprzez wiązanie z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie do ich degradacji, co w konsekwencji wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.³

Przeciwnowotworowe działanie lenalidomidu

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji nowotworowych komórek hematopoetycznych⁴
• Indukcję apoptozy w komórkach nowotworowych, szczególnie w:
  • Nowotworowych komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5⁵
• Selektywne hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu w zespołach mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, poprzez nasilenie apoptozy komórek z tą delecją⁶

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wpływa na układ immunologiczny poprzez:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)⁷
• Zwiększenie liczby limfocytów NK, T i NK T⁸
• Hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty⁹

Synergistyczne działanie z rytuksymabem

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem obserwuje się wzmocniony efekt terapeutyczny, który polega na:

• Nasileniu cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity)¹⁰
• Wzmocnieniu bezpośredniej apoptozy komórek chłoniaka grudkowego¹¹

Właściwości antyangiogenne

Lenalidomid wykazuje działanie antyangiogenne poprzez hamowanie procesów związanych z tworzeniem naczyń krwionośnych:

• Hamowanie migracji komórek śródbłonka¹²
• Hamowanie adhezji komórek śródbłonka¹³
• Hamowanie procesu tworzenia mikronaczyń¹⁴

Działanie proerytropoetyczne

Lenalidomid wspomaga wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+, co może mieć znaczenie w terapii niektórych zaburzeń hematologicznych.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały potwierdzone w licznych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych. Przeprowadzono:

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim¹⁶
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim¹⁷
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi¹⁸
• Jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza¹⁹
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)²⁰

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT

Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym przeprowadzono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.²¹

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.²²

Metodologia badania obejmowała:

• Randomizację pacjentów w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie 90-100 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)²³
• Dawkowanie leczenia podtrzymującego: 10 mg lenalidomidu raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli²⁴
• Możliwość zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach przy braku toksyczności ograniczającej dawkę²⁵
• Kontynuację leczenia do wystąpienia progresji choroby²⁶