Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kleder 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kleder

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu, substancji czynnej produktu leczniczego Kleder, dostarczyły istotnych informacji na temat jego potencjalnych zagrożeń toksykologicznych. Badania te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, potencjału mutagennego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań ujawniły, że lenalidomid wykazuje działanie teratogenne, powodując szereg wad wrodzonych u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży. Wśród obserwowanych anomalii rozwojowych odnotowano:²

• Atrezję odbytu – wrodzony brak lub nieprawidłowe zwężenie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z (lub) bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów obserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Przebarwienia narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wady rozwojowe przepony

Podobne badania przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tej grupie zwierząt zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością efektu od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż wymienione efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Ponadto przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano różnorodne zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech poziomach dawkowania (75, 150 i 300 mg/kg/dobę)
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

W badaniach toksyczności przewlekłej na małpach stwierdzono:

Przy wyższych dawkach (4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni):

Obserwowano znaczne efekty toksyczne, w tym:⁹

• Śmiertelność
• Znaczna utrata masy ciała
• Obniżenie liczby krwinek:
  • Krwinki białe
  • Krwinki czerwone
  • Płytki krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofia układu chłonnego
• Atrofia szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok):

Obserwowano łagodniejsze, odwracalne zmiany, w tym:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofia grasicy
• Łagodne obniżenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu).¹¹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro:

• Test mutacji w komórkach bakteryjnych
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy u szczurów

Wszystkie przeprowadzone testy ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które pozwoliłyby na ocenę potencjału nowotworowego tego związku podczas długotrwałego stosowania.¹⁴