Właściwości farmakokinetyczne
Kleder 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Charakterystyka farmakokinetyczna lenalidomidu wynika z jego struktury chemicznej, która zawiera asymetryczny atom węgla, umożliwiający występowanie leku w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S i R w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.¹

Rozpuszczalność lenalidomidu jest najwyższa w 0,1 N buforze HCl, choć lek ten generalnie dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.²

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po 0,5-2 godzinach od przyjęcia leku na czczo. Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wzrastają proporcjonalnie do zwiększanej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej klinicznie kumulacji produktu leczniczego.³

Przyjmowanie lenalidomidu jednocześnie z posiłkami o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznymi wpływa na zmniejszenie wchłaniania leku, powodując obniżenie AUC o około 20% oraz Cmax o 50%. Mimo to w kluczowych badaniach klinicznych, które stanowiły podstawę rejestracji leku w leczeniu szpiczaka mnogiego i zespołów mielodysplastycznych, lenalidomid był podawany niezależnie od posiłków. W związku z tym produkt leczniczy może być przyjmowany zarówno podczas, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami klinicznymi – ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza, co wykazały analizy farmakokinetyki populacyjnej.⁵

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że wiązanie leku z białkami osocza wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁶

Lek przenika do nasienia u mężczyzn, przy czym jego stężenie jest bardzo niskie (<0,01% dawki) po podaniu dawki 25 mg/dobę. Po 3 dniach od zakończenia podawania substancji lenalidomid jest niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny.⁷

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu ludzkiego wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Analizy in vitro wykazały również, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁸

Wyniki badań in vitro dotyczących interakcji lenalidomidu z transporterami wykazały, że lek nie jest substratem dla:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2⁹

Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁰

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie nerkowe. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, podczas gdy z kałem wydalane jest jedynie 4% lenalidomidu. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, ponieważ 82% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Hydroksylenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹¹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny mechanizm wydalania, przynajmniej częściowy.¹²

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu, a w konsekwencji na ekspozycję osoczową na lek. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo ograniczonej wydolności nerek, co uzasadnia zachowanie ostrożności przy doborze dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹⁴

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek spowodowaną schorzeniami innymi niż nowotwory wykazały istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) obserwowano proporcjonalne obniżenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do wzrostu AUC. Wartość AUC zwiększała się:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek¹⁵

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min.¹⁶

Niewydolność nerek nie wpływa na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartości Cmax były podobne u osób zdrowych oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy usuwane jest około 30% produktu leczniczego.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że łagodna niewydolność wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN) nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję osoczową na lek. Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁸

Inne czynniki wewnętrzne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)¹⁹