Właściwości farmakodynamiczne
Kleder 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Kleder

Lenalidomid, substancja czynna leku Kleder, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne środki immunosupresyjne, sklasyfikowanej pod kodem ATC: L04AX04. Wykazuje złożony mechanizm działania o wielokierunkowym oddziaływaniu na komórki układu immunologicznego oraz komórki nowotworowe.¹

Molekularny mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu opiera się na jego bezpośrednim oddziaływaniu z cereblonem, który stanowi integralną część kompleksu ligazy ubikwitynowej E3. Kompleks ten zawiera także dodatkowe komponenty, takie jak białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kulin 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, po związaniu się z cereblonem, rekrutuje specyficzne białka substratowe – Aiolos i Ikaros, które funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie do ich degradacji, co skutkuje bezpośrednim efektem cytotoksycznym oraz działaniem immunomodulującym.³

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje selektywne działanie przeciwnowotworowe, w szczególności:⁴

• Hamuje proliferację nowotworowych komórek hematopoetycznych
• Indukuje apoptozę w specyficznych typach komórek nowotworowych, w tym:
  • Nowotworowych komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększa liczbę limfocytów NK, T i NK T

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid działa w sposób wybiórczy, hamując aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek posiadających tę specyficzną delecję.⁵

Działanie synergistyczne z innymi lekami

Szczególnie istotnym aspektem działania lenalidomidu jest jego synergizm z przeciwciałami monoklonalnymi. Terapia skojarzona lenalidomidu z rytuksymabem znacząco nasila dwa kluczowe mechanizmy przeciwnowotworowe:⁶

• Cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity)
• Bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka grudkowego

Dodatkowe mechanizmy działania

Poza podstawowymi efektami przeciwnowotrowymi i immunomodulującymi, lenalidomid charakteryzuje się także dodatkowymi właściwościami farmakodynamicznymi:⁷

1. Właściwości antyangiogenne – hamuje proces angiogenezy poprzez:
   • Inhibicję migracji komórek śródbłonka
   • Redukcję adhezji komórek śródbłonka
   • Zahamowanie tworzenia mikronaczyń
2. Działanie proerytropoetyczne – wspomaga wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
3. Działanie przeciwzapalne – hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych przez monocyty, w szczególności:
   • Czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)
   • Interleukiny 6 (IL-6)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały gruntownie ocenione w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych, obejmujących różne jednostki chorobowe:⁸

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym szpiczaka mnogiego po ASCT

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) zostały ocenione w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁹

• CALGB 100104 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III
• IFM 2005-02 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III

Oba badania charakteryzowały się następującą metodologią:

• Przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby
• Prowadzone w dwóch grupach równoległych
• Kontrolowane placebo

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci spełniający następujące kryteria:¹⁰

• Wiek: od 18 do 70 lat
• Zdiagnozowany czynny szpiczak mnogi (MM) wymagający leczenia
• Brak wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu

Protokół badania zakładał następującą procedurę:¹¹

• Randomizacja pacjentów w ciągu 90-100 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)
• Podział w stosunku 1:1 do grupy:
  • Otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym
  • Otrzymującej placebo
• Schemat dawkowania lenalidomidu:
  • Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach
  • Możliwość eskalacji dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach (przy braku toksyczności ograniczającej dawkę)
• Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby