Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klacid 125 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Klacid (125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej) dostarczyły istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego klarytromycyny. Dane te obejmują ocenę toksyczności ostrej i podostrej, wpływu na płodność, rozrodczość oraz potencjału mutagennego i teratogennego w różnych modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na młodych zwierzętach wyznaczono wartości LD50 dla klarytromycyny. U 3-dniowych myszy wartość ta wynosiła 1290 mg/kg mc. u samców oraz 1230 mg/kg mc. u samic. W przypadku 3-dniowych szczurów wartości LD50 wyniosły odpowiednio 1330 mg/kg mc. u samców i 1270 mg/kg mc. u samic. Dla porównania, u dorosłych myszy LD50 osiągnęła około 2700 mg/kg mc., a u dorosłych szczurów około 3000 mg/kg mc. Uzyskane wyniki wskazują, że młode zwierzęta wykazują większą wrażliwość na klarytromycynę niż osobniki dorosłe, co jest zgodne z obserwacjami dotyczącymi innych antybiotyków z grup penicylin, cefalosporyn i makrolidów.²

W badaniach na myszach i szczurach po podaniu klarytromycyny obserwowano następujące objawy toksyczności:³

• Zmniejszenie masy ciała lub niewielkie jej przyrosty
• Osłabienie odruchu ssania w pierwszych dniach po podaniu leku
• Osłabienie ruchów samoistnych

Badania sekcyjne wykazały ciemnoczerwone zabarwienie płuc u myszy i u 25% szczurów. U szczurów, którym podano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawce ≥2197 mg/kg mc., stwierdzono czerwonoczarną substancję w jelitach, prawdopodobnie będącą skutkiem krwawienia z jelit. Przyczyna śmierci zwierząt była związana z wyniszczeniem organizmu spowodowanym zahamowaniem odruchu ssania i/lub krwawieniem z jelit.⁴

Toksyczność podostra

Przeprowadzono badania toksyczności podostrej na 5-dniowych szczurach karmionych mlekiem matki, którym przez dwa tygodnie podawano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie średnich wartości stężenia hemoglobiny
• Obniżenie wartości hematokrytu
• Zwiększenie średniej masy nerek
• Minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnienie nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych
• Zwiększoną częstość występowania zmian zapalnych w nerkach

W omawianym badaniu dawkę 55 mg/kg mc./dobę uznano za nietoksyczną.⁶

Toksyczność przewlekła

W 6-tygodniowych badaniach toksyczności przewlekłej na młodych szczurach, którym podawano doustnie klarytromycynę w dawkach 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę, nie odnotowano żadnych zgonów. Jedynym objawem toksyczności u niektórych zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę był nasilony ślinotok, występujący 1-2 godziny po podaniu klarytromycyny w ostatnich 3 tygodniach narażenia.⁷

W grupie szczurów otrzymujących najwyższą dawkę klarytromycyny (150 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁸

• Niższą masę ciała w ciągu pierwszych trzech tygodni podawania leku
• Obniżony średni poziom białka w surowicy
• Zwiększoną średnią względną masę wątroby

Nie wykryto jednak żadnych mikroskopowych ani makroskopowych zmian histopatologicznych. Dawkę 150 mg/kg mc./dobę uznano za wywołującą pierwsze objawy toksyczności u szczurów, natomiast dawkę 50 mg/kg mc./dobę określono jako nietoksyczną.⁹

Badania przeprowadzone na 3-tygodniowych psach rasy beagle, którym podawano doustnie 0, 30, 100 lub 300 mg klarytromycyny na kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, nie wykazały zgonów ani zmian w stanie ogólnym zwierząt. Badanie pośmiertne również nie ujawniło nieprawidłowości. Jednakże w grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (300 mg/kg mc./dobę) badanie histopatologiczne wykazało:¹⁰

• W mikroskopie świetlnym: gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach w środkowej części zrazika oraz naciekanie komórek przestrzeni wrotnej
• W mikroskopie elektronowym: kropelki tłuszczu w hepatocytach

Dawkę powyżej 300 mg/kg mc./dobę uznano za toksyczną dla psów rasy beagle, a dawkę 100 mg/kg mc./dobę za nietoksyczną.¹¹

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania nad płodnością i rozrodczością przeprowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność, poród oraz liczbę i żywotność potomstwa.¹²

Nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny w badaniach przeprowadzonych na:¹³

• Szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
• Szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
• Białych królikach nowozelandzkich
• Małpach z rodziny makakowatych

Tylko w jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przeprowadzonym w podobnych warunkach i przy zastosowaniu podobnych dawek, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w badanej populacji.¹⁴

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały jednak 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie były wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie działania teratogennego.¹⁵

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Działanie to przypisywano toksycznemu wpływowi dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁶

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. Podobnie, w badaniu na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁷

Badania mutagenności

W badaniach mutagenności przeprowadzonych z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Zaobserwowano natomiast, że stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁸

Zestawienie dawek nietoksycznych w badaniach przedklinicznych