Właściwości farmakokinetyczne
Klacid 125 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna, antybiotyk makrolidowy dostępny w postaci tabletek oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej (Klacid, 125 mg/5 ml), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jej skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych grup pacjentów i warunków klinicznych.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna leku w postaci tabletek 250 mg wynosi około 50%. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku powoduje nieznaczne opóźnienie zarówno wchłaniania samej klarytromycyny, jak i powstawania jej aktywnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Co istotne, przyjęcie leku po posiłku nie wpływa na jego dostępność biologiczną.²

W przypadku zawiesiny doustnej biodostępność u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki jest porównywalna lub nieco wyższa niż w przypadku tabletek (przy tej samej dawce 250 mg). Podobnie jak dla tabletek, pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie klarytromycyny w postaci zawiesiny, nie wpływając na jej biodostępność.³

Parametry farmakokinetyczne w fazie wchłaniania

Stężenie maksymalne (C_max), pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) i okres półtrwania (T_0,5) klarytromycyny w postaci zawiesiny (po jedzeniu) wynoszą odpowiednio 0,95 μg/ml, 6,5 μg·h/ml i 3,7 godziny. Dla porównania, te same parametry po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek 250 mg (na czczo) wynoszą odpowiednio 1,1 μg/ml, 6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.⁴

U zdrowych osób przyjmujących lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwuje się po około 2 godzinach od podania dawki doustnej.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym i wynosi od 0,45 do 4,5 μg/ml.⁶

Klarytromycyna i jej aktywny metabolit (14-OH-klarytromycyna) charakteryzują się doskonałą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenia w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż stężenia w surowicy, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁷

Tabela: Stężenia klarytromycyny w tkankach i surowicy po podaniu 250 mg co 12 godzin⁸

Metabolizm

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Jej głównym aktywnym metabolitem jest 14-OH-klarytromycyna, która również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Po podaniu wielokrotnym klarytromycyny w postaci zawiesiny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stan stacjonarny stężenia leku we krwi ustala się po podaniu pięciu dawek.⁹

Parametry farmakokinetyczne klarytromycyny w stanie stacjonarnym przy dawce 250 mg co 12 godzin wynoszą: C_max 1,98 μg/ml, AUC 11,5 μg·h/ml, T_max 2,8 godziny, T_0,5 3,2 godziny. Dla 14-OH-klarytromycyny parametry te wynoszą odpowiednio: 0,67 μg/ml, 5,33 μg·h/ml, 2,9 godziny i 4,9 godziny.¹⁰

Wpływ dawkowania na parametry farmakokinetyczne

Po podaniu tabletek 250 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 1 μg/ml i jest osiągane po 2-3 dniach leczenia. Okres półtrwania przy takim dawkowaniu wynosi około 3-4 godziny.¹¹

W przypadku dawkowania 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym zwiększa się do 2-3 μg/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 5-7 godzin.¹²

W odniesieniu do głównego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny, przy dawce 250 mg co 12 godzin jego stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym wynosi około 0,6 μg/ml, a okres półtrwania 5-6 godzin. Przy dawce 500 mg co 12 godzin, stężenie to wzrasta do około 1 μg/ml, a okres półtrwania do około 7 godzin. Stan stacjonarny metabolitu jest osiągany po 2-3 dniach podawania klarytromycyny, niezależnie od schematu dawkowania.¹³

Eliminacja

Klarytromycyna jest wydalana przede wszystkim przez nerki i wątrobę. Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, z moczem wydala się około 20% podanej dawki w postaci niezmienionej. Po zwiększeniu dawki do 500 mg dwa razy na dobę, procent wydalania przez nerki wzrasta do około 30%.¹⁴

Klirens nerkowy klarytromycyny jest praktycznie niezależny od wielkości podanej dawki i odpowiada w przybliżeniu wartości normalnej szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest 14-OH-klarytromycyna, stanowiąca od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mg podawanej dwa razy na dobę.¹⁵

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Dzieci

U dzieci, u których wymagane jest leczenie antybiotykiem podawanym doustnie, stwierdzono dobrą biodostępność klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne są podobne do tych oznaczonych u dorosłych otrzymujących ten sam lek w postaci zawiesiny. Charakterystyczne dla dzieci jest szybkie wchłanianie leku i przenikanie do tkanek, z niewielkim jedynie opóźnieniem absorpcji. Podobnie jak u dorosłych, spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku u dzieci.¹⁶

W stanie stacjonarnym, po podaniu 9 dawek (5. doba leczenia), parametry farmakokinetyczne u dzieci dla związku macierzystego wynoszą: C_max 4,60 μg/ml, AUC 15,7 μg·h/ml i T_max 2,8 godziny. Dla 14-OH-klarytromycyny parametry te kształtują się następująco: 1,64 μg/ml, 6,69 μg·h/ml i 2,7 godziny. Okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wynosi odpowiednio 2,2 godziny i 4,3 godziny.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową funkcją wątroby. Zauważalna różnica występuje natomiast w przypadku 14-hydroksymetabolitu, którego stężenia w stanie stacjonarnym są znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁸

Zjawisko to jest częściowo kompensowane poprzez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu ogólne stężenia leku w stanie stacjonarnym są porównywalne zarówno u pacjentów z niewydolnością wątroby, jak i u osób zdrowych.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych klarytromycyny w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg, u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdza się zwiększenie stężenia leku w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost wartości C_max, C_min i AUC zarówno klarytromycyny, jak i jej 14-hydroksymetabolitu.²⁰

Istotne jest, że różnica między tymi parametrami wykazuje wyraźną korelację ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównujących bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym osobom w podeszłym wieku i młodym osobom, zaobserwowano pewne różnice. U osób w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż u młodszych osób.²²

Co istotne, nie stwierdzono różnic między obydwoma grupami wiekowymi, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wskazuje to, że wszelkie obserwowane zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą głównie od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.²³

Pacjenci z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV, leczonych klarytromycyną w standardowych dawkach (dorośli otrzymywali tabletki, dzieci zawiesinę), są zbliżone do tych obserwowanych u osób zdrowych.²⁴

Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie większych dawek klarytromycyny, co powoduje znacznie wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu do stężeń osiąganych po standardowych dawkach.²⁵

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15-30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, maksymalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (C_max) wynosiło od 8 do 20 μg/ml. W przypadku zwiększenia dawki do 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, C_max wzrastało do 23 μg/ml.²⁶

Przy tych wyższych dawkach obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do standardowych dawek stosowanych u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu i dłuższy okres półtrwania są wynikiem nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny przy większych dawkach.²⁷