Właściwości farmakodynamiczne

Indix Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: peryndopryl i leki moczopędne, o kodzie ATC: C09BA04. Jest to produkt złożony zawierający sól tozylatową peryndoprylu (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny). Efekt terapeutyczny wynika zarówno z odrębnych właściwości farmakologicznych obu substancji, jak również z ich addytywnego działania synergicznego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania produktu Indix Combi

Produkt Indix Combi wykorzystuje addytywny synergizm działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu i indapamidu, co potęguje efekt hipotensyjny obu składników.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, która wykazuje działanie wazokonstrykcyjne. Ponadto, enzym konwertujący stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy oraz degradację bradykininy (substancji o działaniu wazodilatacyjnym) do nieaktywnych heptapeptydów.³

Inhibicja ACE przez peryndopryl prowadzi do następujących efektów farmakologicznych:

• zmniejszenie sekrecji aldosteronu⁴
• wzrost aktywności reninowej osocza, wynikający z braku negatywnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu⁵
• redukcja całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz bez odruchowej tachykardii (w przypadku długotrwałej terapii)⁶

Efekt hipotensyjny peryndoprylu obserwuje się również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez dwa mechanizmy:

• działanie rozszerzające na naczynia żylne, prawdopodobnie poprzez modyfikację metabolizmu prostaglandyn, co skutkuje zmniejszeniem obciążenia wstępnego (preload)⁸
• redukcję całkowitego oporu obwodowego, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego (afterload)⁹

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że peryndopryl:

• obniża ciśnienie napełniania obu komór serca¹⁰
• zmniejsza całkowity opór obwodowy¹¹
• zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy¹²
• poprawia regionalne przepływy przez mięsień sercowy¹³

Odnotowano również poprawę wyników testów wysiłkowych u pacjentów leczonych peryndoprylem.¹⁴

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania opiera się na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu. W mniejszym stopniu indapamid zwiększa również wydalanie potasu i magnezu. Efektem działania indapamidu jest zwiększenie diurezy oraz działanie przeciwnadciśnieniowe.¹⁵

Skutek działania farmakodynamicznego

Skutek działania produktu Indix Combi

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, Indix Combi wykazuje zależne od dawki działanie hipotensyjne w odniesieniu do ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Efekt hipotensyjny pojawia się w czasie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia terapii, bez zjawiska tachyfilaksji (spadku skuteczności leku w czasie przewlekłego stosowania). Zaprzestanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia”. W badaniach klinicznych zaobserwowano synergistyczne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym zastosowaniu peryndoprylu i indapamidu, silniejsze niż przy podawaniu każdego ze składników oddzielnie.¹⁶

Nie ustalono wpływu produktu złożonego o małej mocy Indix Combi, 2,5 mg + 0,625 mg na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁷

Badanie PICXEL

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano za pomocą echokardiografii wpływ połączenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu do monoterapii enalaprylem.¹⁸

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory – LVMI > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do dwóch grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 0,625 mg indapamidu
• grupa otrzymująca 10 mg enalaprylu

Leczenie prowadzono przez okres jednego roku, z możliwością dostosowania dawki w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego – do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 2,5 mg indapamidu lub do 40 mg enalaprylu raz na dobę. W grupie peryndoprylu z indapamidem 34% pacjentów pozostało na dawce początkowej, w porównaniu do 20% pacjentów w grupie enalaprylu. ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tertbutyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 0,625 mg indapamidu (versus 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu).”>19}

Po zakończeniu leczenia stwierdzono znacznie większe zmniejszenie wartości LVMI w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).<sup data-drug="Indix Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 20

Należy zauważyć, że lepsze działanie na wskaźnik masy lewej komory osiągnięto przy zastosowaniu większych dawek peryndoprylu i indapamidu niż te zawarte w produkcie Indix Combi.²¹

W odniesieniu do ciśnienia tętniczego, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji pacjentów wynosiły:

• dla ciśnienia skurczowego: -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p < 0,0001)
• dla ciśnienia rozkurczowego: -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004)

Różnice te wskazują na przewagę terapii skojarzonej peryndoprylem i indapamidem.<sup data-drug="Indix Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p22

Skutki działania peryndoprylu

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się redukcję zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała (leżącej czy stojącej).²³

Maksymalny efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby od podania leku znaczna część (około 80%) aktywności enzymu konwertującego angiotensynę pozostaje nadal zablokowana.²⁴

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po miesiącu terapii i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie wywołuje efektu „z odbicia” w zakresie wartości ciśnienia tętniczego.²⁵

Peryndopryl charakteryzuje się właściwościami wazodilatacyjnymi, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca. W przypadku konieczności zastosowania leczenia skojarzonego, dodanie leku moczopędnego z grupy tiazydów prowadzi do wystąpienia addytywnego efektu synergicznego.²⁶

Połączenie inhibitora ACE z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii, która często towarzyszy monoterapii lekiem moczopędnym.²⁷

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – analizowały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki obu badań wskazują na brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.³⁰

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski z powyższych badań mogą mieć zastosowanie również do innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W grupie aliskirenu odnotowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Zaobserwowano także częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³²

Skutki działania indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest minimalne.³³

Działanie hipotensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Ponadto indapamid przyczynia się do redukcji przerostu lewej komory serca.³⁴

Przy stosowaniu dawek tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych przekraczających zalecane dawkowanie, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. W przypadku nieskuteczności leczenia nie należy zatem zwiększać dawki leku.³⁵

W badaniach długo-, średnio- i krótkookresowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa na gospodarkę lipidową, w tym na poziom triglicerydów, LDL-cholesterolu oraz HDL-cholesterolu³⁶
• nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z współistniejącą cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym³⁷

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania peryndoprylu w skojarzeniu z indapamidem u dzieci i młodzieży.³⁸