Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Imatinib Sandoz 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Imatinib Sandoz

Profil bezpieczeństwa imatynibu został szeroko oceniony w badaniach nieklinicznych prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi oraz pozwoliły określić jego bezpieczeństwo farmakologiczne.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono szereg zmian w różnych narządach i układach organizmu zwierząt laboratoryjnych. Główne obserwacje dotyczyły zmian hematologicznych o nasileniu od lekkiego do umiarkowanego u szczurów, psów i małp, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym u szczurów i psów.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba została zidentyfikowana jako narząd docelowy dla toksyczności imatynibu u szczurów i psów. U obu gatunków obserwowano lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Jednak w wątrobie szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych.³

Z kolei u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby, któremu towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, martwica komórek wątrobowych, martwica przewodów żółciowych oraz rozrost w obrębie przewodów żółciowych.⁴

Wpływ na nerki

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również wpływ imatynibu na nerki. U małp otrzymujących lek przez 2 tygodnie stwierdzono uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp odnotowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny.⁵

U szczurów po podaniu dawki ≥6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W badaniach długoterminowych stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.⁶

W trwającym 39 tygodni badaniu na małpach nie udało się ustalić wartości NOAEL (ang. no observed adverse effect level, czyli ekspozycji, przy której nie obserwowano działań niepożądanych) nawet dla najmniejszej dawki leku 15 mg/kg mc., stanowiącej około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Ponadto leczenie imatynibem powodowało pogorszenie zazwyczaj zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁷

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu wykazała, że lek nie ma działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) oraz in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów.⁸

Jednakże stwierdzono dodatnie efekty genotoksyczności dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) przy aktywacji metabolicznej. Ponadto dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich wykazywał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach wpływu na płodność wykazano, że imatynib może wpływać na funkcje rozrodcze samców szczurów. Po podaniu przez 70 dni przed kojarzeniem dawki 60 mg/kg mc. (równej w przybliżeniu maksymalnej zalecanej dawce klinicznej wynoszącej 800 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała) obserwowano:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy¹⁰
• Zmniejszenie odsetka ruchliwych plemników¹¹

Takich efektów nie obserwowano po podaniu dawek ≤20 mg/kg mc. U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg mc. obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.¹²

Badania na samicach szczura wykazały, że podawanie imatynibu na 14 dni przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży nie spowodowało wpływu na przebieg kojarzenia ani na liczbę ciężarnych samic. Jednak po podaniu dawki 60 mg/kg mc. stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Efektu takiego nie zaobserwowano przy dawkach ≤20 mg/kg.¹³

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów doustne podawanie imatynibu w dawce dobowej 45 mg/kg mc. wykazało negatywny wpływ na rozwój potomstwa. Zaobserwowano:

• Wystąpienie czerwonej wydzieliny z pochwy u samic w 14. lub 15. dniu ciąży¹⁴
• Zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych¹⁵
• Zwiększoną śmiertelność młodych między 0. i 4. dniem po porodzie¹⁶

U potomstwa pokolenia F1 po tej samej dawce zaobserwowano:

• Zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania¹⁷
• Nieznacznie zmniejszoną liczbę młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka¹⁸

Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale stwierdzono zwiększoną liczbę resorpcji i zmniejszoną liczbę żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek, jak i ich potomstwa pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg.¹⁹

Działanie teratogenne

Imatynib podawany szczurom w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Obserwowane działanie teratogenne obejmowało:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki²⁰
• Przepuklinę mózgową²¹
• Nieobecność/redukcję kości czołowej²²
• Nieobecność kości ciemieniowej²³

Takich działań nie obserwowano po zastosowaniu dawek ≤30 mg/kg.²⁴

Toksykologia młodocianych osobników

W badaniu toksykologicznym dotyczącym rozwoju młodych szczurów (dzień 10-70 po urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego narządu docelowego w porównaniu do narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu tym zaobserwowano:

• Wpływ na wzrost²⁵
• Opóźnienie otwarcia pochwy²⁶
• Opóźnienie separacji napletka²⁷

Efekty te obserwowano przy ekspozycji około 0,3 do 2 razy większej niż przeciętna pediatryczna ekspozycja po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m².²⁸

Rakotwórczość

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów podawanie imatynibu w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę powodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę.²⁹

Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało jako główną przyczynę padnięcia lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych:

• Kardiomiopatię (u szczurów obu płci)³⁰
• Przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)³¹
• Brodawczaka gruczołu napletkowego³²

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.³³

Dawki i obserwowane zmiany nowotworowe

Dawka NOEL (brak objawów działań niepożądanych) dla zmian nowotworowych przy 30 mg/kg mc./dobę wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.³⁴

Mechanizm oraz znaczenie dla ludzi wyników badań rakotwórczości na szczurach nie zostały jeszcze wyjaśnione.³⁵

Inne zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach nieklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.³⁶

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.³⁷