Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Imatinib Sandoz

Leczenie imatynibem wymaga szczególnej uwagi lekarskiej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i interakcji. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania oraz środków ostrożności, jakie należy zastosować podczas terapii tym lekiem w dawkach 100 mg i 400 mg.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Podczas stosowania imatynibu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu następujących grup leków:²

• Inhibitory proteazy
• Azolowe leki przeciwgrzybicze
• Niektóre antybiotyki makrolidowe
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym:
  • Cyklosporyna
  • Pimozyd
  • Takrolimus
  • Syrolimus
  • Ergotamina i diergotamina
  • Fentanyl i alfentanyl
  • Terfenadyna
  • Bortezomib
  • Docetaksel
  • Chynidyna
• Warfaryna i inne pochodne kumaryny

Jednoczesne stosowanie imatynibu z induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Z tego powodu należy unikać łączenia silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem.³

Zaburzenia funkcji tarczycy

U pacjentów po tyreoidektomii, otrzymujących substytucję lewotyroksyną, odnotowano przypadki niedoczynności tarczycy podczas leczenia imatynibem. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Toksyczność wątrobowa

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a jedynie 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy ściśle monitorować morfologię krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych.⁵

Należy pamiętać, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, co może wpływać na jej funkcję.⁶

Podczas stosowania imatynibu odnotowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby. Szczególne ryzyko występuje przy leczeniu skojarzonym imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach, gdzie obserwowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. W takiej sytuacji należy dokładnie monitorować czynność wątroby.⁷

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) leczonych imatynibem obserwowano znaczące zatrzymanie płynów, które może objawiać się jako:⁸

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk

Z tego powodu zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała wymaga dokładnej analizy i wdrożenia odpowiedniego postępowania wspomagającego oraz leczniczego.⁹

W badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną częstość takich przypadków u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego u tych grup pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.¹⁰

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania. Wszyscy pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi sugerującymi niewydolność serca lub nerek powinni być poddani ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu.¹¹

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w mięśniu sercowym odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego i/lub zaburzeń funkcji lewej komory związane z degranulacją komórek HES na początku leczenia imatynibem. Stan ten może być odwracalny po zastosowaniu steroidów ogólnoustrojowych, środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.¹²

Ze względu na niezbyt częste zgłaszanie działań niepożądanych dotyczących serca po zastosowaniu imatynibu, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka w populacji z HES/CEL (przewlekłą białaczką eozynofilową).¹³

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) i HES/CEL z rearanżacją genu PDGFR

Rearanżacja genu PDGFR może być związana z dużą liczbą eozynofilów. U pacjentów z HES/CEL i u pacjentów z MDS/MPD z dużą liczbą eozynofilów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć:¹⁴

• Konsultację kardiologiczną
• Wykonanie echokardiogramu
• Oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów systemowych (1-2 mg/kg mc.) przez jeden lub dwa tygodnie jednocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁵

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami odnotowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie zidentyfikowano czynników predysponujących, które mogłyby wskazywać na zwiększone ryzyko tych krwawień.¹⁶

Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień są cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie monitorujące i procedury leczenia krwawień u wszystkich pacjentów.¹⁷

Po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano u pacjentów z CML, ALL (ostrą białaczką limfoblastyczną) i innymi chorobami występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE – gastric antral vascular ectasia), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie konieczności można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁸

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS – tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego.¹⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²⁰

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Imatinib Sandoz. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.²¹

Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia produktem Imatinib Sandoz powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.²²

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub ją zminimalizować. Pacjentów należy poinformować o konieczności stosowania środków zapobiegawczych, takich jak:²³

• Noszenie odzieży ochronnej
• Stosowanie preparatów z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL wiąże się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje również pojedyncze przypadki po zastosowaniu imatynibu.²⁴

Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Imatinib Sandoz wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą oznaczenie aktywności ADAMTS13 i miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone przy jednocześnie występującej małej aktywności ADAMTS13, leczenia produktem Imatinib Sandoz nie należy wznawiać.²⁵

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Podczas leczenia imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML wiązało się z wystąpieniem neutropenii lub małopłytkowości. Występowanie tych cytopenii zależy prawdopodobnie od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej choroby.²⁶

W przypadku wystąpienia cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.²⁷

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib.²⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Jeśli dawka nie jest tolerowana, można ją zmniejszyć.³⁰

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek, a następnie ściśle kontrolować ją w trakcie terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku stwierdzenia zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie z wytycznymi dla standardowej terapii.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Istnieją doniesienia o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib. W obserwacyjnym badaniu w populacji dzieci i młodzieży z CML, w dwóch małych podgrupach zgłoszono statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) zmniejszenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci pacjentów. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem.³²