Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu badano w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Analizy profili farmakokinetycznych w osoczu przeprowadzono w pierwszym dniu przyjmowania leku oraz w 7. lub 28. dniu, gdy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan stacjonarny.¹

Wchłanianie

Biodostępność imatynibu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi średnio 98%. Należy jednak zauważyć, że istnieje znaczna międzyosobnicza zmienność wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) imatynibu w osoczu. Przyjmowanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym wpływa minimalnie na stopień wchłaniania w porównaniu z przyjmowaniem na czczo – obserwuje się zmniejszenie wartości Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) o 11% oraz wydłużenie tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 1,5 godziny, przy niewielkim zmniejszeniu AUC o 7,4%. Nie badano wpływu wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie preparatu.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że w stężeniach istotnych klinicznie imatynib wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza (95%). Główne białka wiążące to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina (AGP), w mniejszym stopniu lipoproteina.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest N-demetylowa pochodna piperazyny, która in vitro wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Wartość AUC tego metabolitu stanowi około 16% AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne do wiązania związku macierzystego. Łącznie imatynib i jego N-demetylowy metabolit odpowiadają za około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), pozostała część przypada na mniej liczne metabolity.⁴

Badania in vitro pokazały, że u ludzi głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za biotransformację imatynibu jest CYP3A4. Spośród wielu leków, które potencjalnie mogłyby być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) wykazały zdolność do hamowania metabolizmu imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne.⁵

Imatynib działa jako kompetycyjny inhibitor substratów enzymatycznych CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, z wartościami Ki w mikrosomach ludzkiej wątroby wynoszącymi odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje możliwość zahamowania metabolizmu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 podawanych jednocześnie z imatynibem. Lek nie wpływa na metabolizm 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu poprzez kompetycyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l), jednak ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie przewiduje się interakcji przy jednoczesnym podawaniu imatynibu z tymi substancjami.⁶

Wydalanie

Po doustnym podaniu imatynibu znakowanego izotopem ¹⁴C, w ciągu 7 dni około 81% dawki wykryto w kale (68%) i w moczu (13%). Niezmieniony imatynib stanowił 25% podanej dawki (5% w moczu, 20% w kale), pozostałą część stanowiły metabolity.⁷

Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu u zdrowych ochotników

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Zwiększenie średnich wartości AUC wraz z dawką było liniowe i proporcjonalne w zakresie dawek od 25 mg do 1000 mg. Przy wielokrotnym podawaniu imatynibu raz na dobę nie odnotowano istotnych zmian w jego farmakokinetyce, a kumulacja leku w organizmie była 1,5–2,5 razy większa w stanie stacjonarnym.⁸

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tej samej dawki (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML (przewlekłą białaczką szpikową). Wstępna ocena właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST zidentyfikowała trzy kluczowe wskaźniki mające statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu: stężenie albumin, liczba krwinek białych i stężenie bilirubiny. Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), natomiast zwiększona liczba krwinek białych również prowadziła do obniżenia CL/f. Zależności te nie były jednak na tyle silne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. W tej grupie pacjentów, obecność przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu imatynibu.⁹

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML wykazała, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (zwiększenie o 12% u pacjentów >65 lat), jednak zmiana ta nie jest klinicznie istotna. Masa ciała pacjentów wpływa na klirens imatynibu w następujący sposób: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi około 8,5 l/h, natomiast u pacjentów o masie ciała 100 kg zwiększa się do 11,8 l/h. Różnice te nie są na tyle znaczące, aby wymagały dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała. Płeć pacjentów nie ma istotnego wpływu na kinetykę imatynibu.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po doustnym podaniu u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych I i II fazy. Ekspozycja po podaniu dawek w zakresie od 260 do 340 mg/m² powierzchni ciała była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 600 mg. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę.¹¹

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z różnymi zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Po uwzględnieniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, jak wiek, masa ciała czy wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Wydalanie imatynibu i jego metabolitów przez nerki ma niewielkie znaczenie. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, średnio 1,5 do 2 razy. Wzrost ten odpowiada 1,5-krotnemu zwiększeniu stężenia AGP w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib. Ponieważ lek jest wydalany przez nerki jedynie w niewielkim stopniu, klirens wolnego imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹³

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie zwiększyła się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁴