Właściwości farmakodynamiczne

Imatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowo-tyrozynowej, oznaczonej kodem ATC: L01XE01. Jest to substancja aktywna o szerokim spektrum działania na poziomie komórkowym, wpływająca na wiele procesów związanych z metabolizmem komórek nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Imatynib jest małą cząsteczką wykazującą silne właściwości hamujące wobec kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl. Mechanizm działania polega również na hamowaniu wielu receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak:²

• Kit – receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowany przez protoonkogen c-Kit³
• Receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2)⁴
• Receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R)⁵
• Receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta)⁶

Poprzez hamowanie aktywności tych receptorów, imatynib wpływa na procesy komórkowe, w których pośredniczą wymienione receptory kinaz, co prowadzi do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych i indukcji apoptozy.⁷

Działanie farmakodynamiczne

Aktywność inhibicyjna imatynibu wobec kinazy tyrozynowej Bcr-Abl została potwierdzona w badaniach in vitro, w komórkach oraz in vivo. Substancja wykazuje wysoką selektywność w hamowaniu proliferacji i indukuje apoptozę zarówno w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak i w komórkach białaczkowych pobranych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia) z dodatnim chromosomem Philadelphia.⁸

W badaniach na modelach zwierzęcych z wykorzystaniem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib wykazywał samodzielne działanie przeciwnowotworowe. Oprócz zahamowania aktywności kinazy Bcr-Abl, imatynib hamuje również receptory kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF – Platelet-Derived Growth Factor), jego receptory (PDGF-R) oraz receptory czynnika komórek pnia (SCF – Stem Cell Factor), c-Kit, co prowadzi do zahamowania procesów komórkowych aktywowanych przez te czynniki.⁹

Należy podkreślić, że w patogenezie zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD), zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej (HES/CEL) oraz dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) istotną rolę odgrywa aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl, która zachodzi w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub znacznego wytwarzania PDGF. Imatynib, poprzez hamowanie przekazywania sygnałów i proliferacji komórek zależnej od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl, wykazuje skuteczność terapeutyczną w tych jednostkach chorobowych.¹⁰

Badania kliniczne w Ph+ ALL

Nowo rozpoznana Ph+ ALL

Skuteczność imatynibu w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) została potwierdzona w kontrolowanym badaniu klinicznym ADE10. W badaniu tym porównywano imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą. Wyniki wskazują, że imatynib stosowany w monoterapii spowodował znacząco wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej (96,3%) w porównaniu do chemioterapii (50%), przy istotności statystycznej p=0,0001.¹¹

Co więcej, u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli lub słabo odpowiedzieli na chemioterapię, wprowadzenie imatynibu pozwoliło uzyskać całkowitą odpowiedź hematologiczną u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Efekt kliniczny był związany z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia w grupie przyjmującej imatynib w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię (p=0,02).¹²

Po fazie indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną. Po 8 tygodniach od indukcji ilość transkryptów bcr-abl była jednakowa w obu ramionach badania. Zgodnie z projektem badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia między grupami. Jednakże, pacjenci z całkowitą odpowiedzią molekularną i minimalną chorobą resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01), jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).¹³

Wyniki uzyskane w grupie 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, którzy uczestniczyli w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01), potwierdzają powyższe obserwacje. Terapia skojarzona imatynibem z chemioterapią indukcyjną wykazała wysoką skuteczność, osiągając całkowitą odpowiedź hematologiczną u 93% pacjentów (147 ze 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie).¹⁴

Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej w tych badaniach wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Co szczególnie istotne, obserwowano wydłużenie okresu przeżycia bez choroby (DFS – disease-free survival) oraz całkowitego czasu przeżycia (OS – overall survival) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. W dwóch badaniach (AJP01 i AUS01) różnice te były statystycznie istotne – dla DFS p<0,001, a dla OS p<0,0001.¹⁵