Farmakokinetyka imatynibu

Imatynib (substancja czynna produktu Imatinib Altan) wykazuje przewidywalne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po pojedynczej dawce oraz po wielokrotnym podawaniu (7 lub 28 dni), kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.¹

Wchłanianie

Biodostępność imatynibu w formie doustnej jest bardzo wysoka – średnia bezwzględna dostępność biologiczna formy kapsułkowej wynosi 98%. Obserwuje się dużą międzyosobniczą zmienność w zakresie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) imatynibu w osoczu pacjentów. Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem minimalnie zmniejsza stopień wchłaniania imatynibu, powodując 11% obniżenie maksymalnego stężenia (Cmax) i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1,5 godziny, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu AUC o 7,4% w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszych operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.²

Dystrybucja

Imatynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro, przy stężeniach istotnych klinicznie, 95% imatynibu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną (AGP), a w mniejszym stopniu z lipoproteiną. Ta silna interakcja z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu w organizmie człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, wykazująca in vitro podobną siłę działania farmakologicznego jak związek macierzysty. AUC tego metabolitu stanowi jednak tylko 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne z wiązaniem związku macierzystego.⁴

Imatynib wraz z jego N-demetylowym metabolitem odpowiadają łącznie za około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach.⁵

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 uczestniczącym w biotransformacji imatynibu. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamują metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.⁶

Imatynib działa jako inhibitor kompetycyjny dla izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co wykazano w badaniach in vitro z użyciem standardowych substratów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Biorąc pod uwagę, że maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów waha się w granicach 2–4 μmol/l, istnieje możliwość zahamowania metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem, a metabolizowanych przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5.⁷

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu poprzez hamowanie kompetycyjne CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie przewiduje się istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁸

Eliminacja

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego 14C-imatynibu po podaniu doustnym stwierdzono, że około 81% dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni – 68% w kale i 13% w moczu. W formie niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.⁹

Farmakokinetyka w osoczu

Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy wzrost średnich wartości AUC proporcjonalny do dawki, w całym badanym zakresie dawek od 25 mg do 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne imatynibu nie zmieniają się po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie jest 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi, gdy lek podawany jest raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka populacyjna

Masa ciała pacjenta ma wpływ na klirens imatynibu. U pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens zwiększa się do 11,8 l/h. Jednakże uważa się, że zmiany te nie są na tyle istotne, aby wymagały dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno u dzieci, jak i młodzieży uczestniczących w badaniach fazy I i II. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. wywoływały u dzieci i młodzieży ekspozycję porównywalną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych po podaniu dawek 400 mg i 600 mg. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹²

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po wprowadzeniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była porównywalna z ekspozycją u pacjentów dorosłych przyjmujących imatynib w dawkach 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹³

Zaburzenia czynności narządów

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większą ekspozycję systemową niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Wzrost ten wynosi średnio 1,5- do 2-krotności i jest związany z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka, z którym imatynib silnie się wiąże. Ponieważ imatynib jest tylko w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie podobny do tego obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednakże średnia ekspozycja na imatynib nie zwiększyła się u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁵

Podstawowe parametry farmakokinetyczne imatynibu