Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Profil bezpieczeństwa imatynibu w badaniach nieklinicznych został kompleksowo oceniony u różnych gatunków zwierząt, w tym szczurów, psów, małp i królików. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek imatynibu u szczurów, psów i małp zaobserwowano szereg zmian w różnych układach i narządach. Zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego wystąpiły u wszystkich badanych gatunków, a u szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku kostnym.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba stanowiła narząd docelowy działania imatynibu u szczurów i psów. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co istotne, nie zaobserwowano zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. Natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, stwierdzono ciężkie uszkodzenie wątroby z towarzyszącym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.³

Wpływ na nerki

U małp otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie zaobserwowano uszkodzenie nerek charakteryzujące się ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. Podczas długotrwałego podawania imatynibu odnotowano zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.⁴

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) ustalono na 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowano również, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁵

Badania genotoksyczności

W ramach oceny potencjału genotoksycznego imatynibu przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo. Imatynib nie wykazał działania genotoksycznego w następujących testach:

• w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa)
• w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
• w mikrojądrowym teście in vivo u szczurów

Jednakże, pozytywne efekty genotoksyczności zaobserwowano w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików), w którym wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) imatynibu w czasie aktywności metabolicznej. Ponadto, dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich również w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁶

Wpływ na płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność wykazały istotne zmiany u szczurów otrzymujących dawkę 60 mg/kg przez 70 dni przed kojarzeniem. U samców stwierdzono zmniejszoną masę jąder i najądrzy oraz niższy procent ruchliwych plemników. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg. U psów otrzymujących dawki doustne ≥ 30 mg/kg odnotowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.⁷

Nie zaobserwowano wpływu imatynibu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej lek między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Jednak u samic szczurów, którym podawano dawkę 60 mg/kg, stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Takiego działania nie odnotowano po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.⁸

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów otrzymujących doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży. Po podaniu tej samej dawki zwiększyła się liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie. W pokoleniu F1, ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona.⁹

Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale stwierdzono zwiększoną liczbę resorpcji i zmniejszoną liczbę żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę. Dawka, po której nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL – non observed effect level) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁰

Działanie teratogenne

Imatynib wykazał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg, co jest zbliżone do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowane działanie teratogenne obejmowało:

• częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• przepuklinę mózgową
• nieobecność/redukcję kości czołowej
• nieobecność kości ciemieniowej

Takich efektów nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.¹¹

Badania na młodych zwierzętach

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (w okresie od 10 do 70 dnia po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu z obserwacjami u dorosłych szczurów. Jednakże odnotowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka przy ekspozycji wynoszącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Dodatkowo, u młodych zwierząt w fazie usamodzielniania się obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹²

Badania rakotwórcze

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano lek w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc. na dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc. na dobę.¹³

Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało, że główną przyczyną śmierci lub powodem uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych była kardiomiopatia (u szczurów obu płci), przewlekła postępująca choroba nerek (u samic) oraz brodawczak gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.¹⁴

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę. Odpowiada to około 0,5 lub 0,3-krotności dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotności dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc. na dobę. Dawka, po której nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę.¹⁵

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę. Odpowiadało to około 1,7 lub 1-krotności dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotności dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc. na dobę. Dawka NOEL wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.¹⁶

Należy podkreślić, że mechanizm oraz istotność danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.¹⁷

Inne zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych, które nie były obserwowane we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, należały zmiany w:

• układzie sercowo-naczyniowym
• trzustce
• narządach układu wewnątrzwydzielniczego
• zębach

Najważniejsze zmiany dotyczyły układu sercowo-naczyniowego i obejmowały przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, które u niektórych zwierząt prowadziły do objawów niewydolności serca.¹⁸

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.¹⁹