Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Produkt leczniczy Hydroxyzinum Hasco (10 mg/5 ml, syrop) zawiera jako substancję czynną hydroksyzyny chlorowodorek w stężeniu 2 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z podziałem na najważniejsze procesy biologiczne, którym podlega w organizmie oraz jego specyficzne zachowanie w wybranych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest osiągane w ciągu około dwóch godzin po podaniu doustnym leku. Po podaniu pojedynczych dawek 25 mg i 50 mg hydroksyzyny osobom dorosłym, wartości Cmax wynoszą zwykle odpowiednio 30 i 70 ng/ml. Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo podobne przy podawaniu leku zarówno w postaci syropu, jak i tabletek. Przy podawaniu kolejnych dawek hydroksyzyny (w schemacie raz na dobę) obserwuje się wzrost stężenia o około 30%. Biodostępność leku po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego wynosi około 80%.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu, hydroksyzyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Charakterystyczną cechą tego leku jest osiąganie większych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych waha się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała. Hydroksyzyna wykazuje zdolność do przenikania do skóry po podaniu doustnym, przy czym jej stężenie w skórze przewyższa stężenie w surowicy – zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Lek przechodzi również przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, co skutkuje osiąganiem większego stężenia w organizmie płodu niż u matki.²

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnemu procesowi metabolizmu w organizmie. Głównym metabolitem leku jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Cetyryzyna nie jest metabolitem obojętnym farmakologicznie – wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1. Oprócz cetyryzyny, zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz O-dealkilowany, charakteryzujący się długim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 59 godzin. W powstawaniu tych metabolitów bierze udział głównie izoenzym CYP3A4/5 cytochromu P450.³

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u osób dorosłych wynosi średnio około 14 godzin, przy czym obserwuje się wahania w zakresie od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku, określony w badaniach klinicznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. Jedynie niewielka część podanej dawki hydroksyzyny (0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit hydroksyzyny – cetyryzyna – jest wydalany przede wszystkim z moczem, stanowiąc 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne obejmujące 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki hydroksyzyny wynoszącej 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Okres półtrwania hydroksyzyny w fazie eliminacji był znacząco wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych). Ponadto, pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała. Ze względu na te zmiany, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.⁵

Dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w grupie 12 dzieci (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki hydroksyzyny wynoszącej 0,7 mg/kg masy ciała wykazały znaczące różnice w porównaniu do dorosłych. Pozorny klirens osoczowy hydroksyzyny był około 2,5 razy większy niż u osób dorosłych. Okres półtrwania był krótszy niż u dorosłych i wykazywał zależność od wieku pacjenta – wynosił około 4 godzin u rocznych pacjentów oraz 11 godzin u pacjentów czternastoletnich. Z uwagi na te różnice, u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki hydroksyzyny.⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Całkowity klirens leku wynosi jedynie 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania jest wyraźnie wydłużony do 37 godzin. Ponadto, stężenie metabolitu – cetyryzyny w surowicy krwi jest większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub zmniejszenie częstości dawkowania hydroksyzyny.⁷

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazały, że wartość pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla hydroksyzyny nie uległa istotnej zmianie. Natomiast dla jej zasadniczego metabolitu, cetyryzyny, obserwowano znaczące zwiększenie AUC. Ponieważ cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy, istnieje ryzyko jej znacznego gromadzenia się po wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością nerek zalecane jest zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.⁸