Właściwości farmakodynamiczne
Gliptivil Combo 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Gliptivil Combo – mechanizm działania

Gliptivil Combo należy do grupy farmakoterapeutycznej złożonych leków doustnych stosowanych w leczeniu cukrzycy, zmniejszających stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Preparat zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie przyczyniają się do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna działa jako silny i selektywny inhibitor peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzymu odpowiedzialnego za degradację inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) oraz GIP (żołądkowy peptyd hamujący). Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Podwyższony poziom tych inkretyn prowadzi do następujących efektów fizjologicznych:

• Zwiększenie wrażliwości komórek beta na glukozę, skutkujące wzmożonym wydzielaniem insuliny zależnym od stężenia glukozy
• Poprawę wskaźników czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w testach tolerancji posiłku
• Zwiększenie wrażliwości komórek alfa na glukozę, co powoduje lepsze dostosowanie wydzielania glukagonu do stężenia glukozy

³

Warto podkreślić, że korzystny wzrost stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii, będący skutkiem zwiększonego stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszonego wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji skutkuje obniżeniem stężenia glukozy we krwi. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii.⁴

W przeciwieństwie do niektórych innych leków inkretynowych, wildagliptyna nie wykazuje wpływu na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Ważną cechą metforminy jest to, że nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie przyczynia się do zwiększenia masy ciała.⁶

Mechanizm działania metforminy obejmuje trzy główne ścieżki:

1. Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
2. Zwiększenie obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy w mięśniach poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę
3. Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy, co wpływa na profil glikemii poposiłkowej

⁷

Na poziomie molekularnym metformina wywiera następujące działania:

• Pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu
• Zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4)

⁸

Poza korzystnym wpływem na parametry glikemiczne, metformina wykazuje również pozytywne działanie na profil lipidowy, co zostało potwierdzone w średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych. Metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.⁹

Długoterminowe korzyści stosowania metforminy – dowody kliniczne

Istotne znaczenie dla oceny skuteczności metforminy mają wyniki prospektywnego, randomizowanego badania UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), które wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza danych pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po niepowodzeniu leczenia samą dietą, wykazała następujące istotne statystycznie korzyści:¹⁰

• Zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycowych – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034
• Redukcja śmiertelności związanej z cukrzycą – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017
• Obniżenie ogólnej śmiertelności – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)
• Zmniejszenie ryzyka zawału serca – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)

¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania preparatu złożonego

Wildagliptyna jako terapia dodana do metforminy

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność wildagliptyny dodanej do wcześniejszej terapii metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii. Dołączenie wildagliptyny do schematu leczenia spowodowało dodatkowe, statystycznie istotne obniżenie HbA1c po 6 miesiącach w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów, u których zaobserwowano redukcję HbA1c o ≥ 0,7% względem wartości wyjściowych, był znacząco wyższy w grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (46% i 60%) w porównaniu do grupy otrzymującej metforminę z placebo (20%).¹²

Porównanie z pioglitazonem w terapii skojarzonej z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu porównano skuteczność wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg). Obydwa leki wykazały porównywalną skuteczność w redukcji HbA1c:

• Wildagliptyna + metformina: średnia redukcja HbA1c o -0,9% od wartości wyjściowej 8,4%
• Pioglitazon + metformina: średnia redukcja HbA1c o -1,0% od wartości wyjściowej 8,4%

Istotną różnicę zaobserwowano natomiast w zakresie wpływu na masę ciała pacjentów. W grupie otrzymującej pioglitazon z metforminą odnotowano średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny z metforminą przyrost ten był minimalny i wynosił zaledwie +0,3 kg.¹³

Porównanie z glimepirydem w terapii skojarzonej z metforminą

W dwuletnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po roku leczenia, porównywalne redukcje HbA1c wyniosły:

• Wildagliptyna + metformina: -0,4% od wartości wyjściowej HbA1c 7,3%
• Glimepiryd + metformina: -0,5% od wartości wyjściowej HbA1c 7,3%

Znaczące różnice między terapiami dotyczyły dwóch parametrów bezpieczeństwa:

• Zmiany masy ciała: wildagliptyna -0,2 kg, glimepiryd +1,6 kg
• Częstość występowania hipoglikemii: wildagliptyna 1,7%, glimepiryd 16,2%

Co istotne, po 2 latach badania wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, natomiast różnice w zakresie zmian masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁴

Porównanie z gliklazydem w terapii skojarzonej z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii stosujących metforminę (wyjściowa dawka 1928 mg/dobę). Po roku leczenia, zmniejszenie wartości HbA1c było porównywalne w obu grupach:

• Wildagliptyna + metformina: -0,81% (wyjściowa wartość HbA1c 8,4%)
• Gliklazyd + metformina: -0,85% (wyjściowa wartość HbA1c 8,5%)

Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnego z tych schematów leczenia (95% CI -0,11 – 0,20). Natomiast zmiana masy ciała była korzystniejsza w grupie wildagliptyny (+0,1 kg) w porównaniu z grupą gliklazydu (+1,4 kg).¹⁵

Terapia początkowa kombinacją wildagliptyny i metforminy

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów nieleczonych wcześniej. Uzyskano następujące redukcje HbA1c względem wartości wyjściowej 8,6%:

• Wildagliptyna + metformina (50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę): -1,82%
• Wildagliptyna + metformina (50 mg + 500 mg dwa razy na dobę): -1,61%
• Metformina (1000 mg dwa razy na dobę): -1,36%
• Wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę): -1,09%

U pacjentów z wyjściowym HbA1c ≥ 10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.¹⁶

Potrójna terapia z glimepirydem

Skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) oceniano w 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 318 pacjentów. Potrójna terapia złożona z wildagliptyny, metforminy i glimepirydu spowodowała znaczące obniżenie HbA1c w porównaniu z placebo – średnio o -0,76% (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c 8,8%).¹⁷

Badanie VERIFY – wczesna terapia skojarzona vs. leczenie sekwencyjne

Istotnych danych na temat optymalnego schematu leczenia dostarczyło pięcioletnie wieloośrodkowe badanie VERIFY z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Porównywano w nim skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) ze standardowym podejściem polegającym na początkowej monoterapii metforminą, a następnie dodaniem wildagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1003).

Badanie wykazało, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.¹⁸

Terapia skojarzona z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez jej stosowania (N=173).

Dodanie wildagliptyny do insuliny skutkowało statystycznie istotnym zmniejszeniem HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnie zmniejszenie skorygowane względem placebo wyniosło -0,72% od wyjściowego poziomu 8,8%. W podgrupach pacjentów otrzymujących insulinę z metforminą lub bez metforminy, średnie zmniejszenie HbA1c względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%.

Nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała w grupie wildagliptyny (+0,2 kg), podczas gdy w grupie placebo wystąpiło zmniejszenie masy ciała (-0,7 kg). Częstość hipoglikemii była porównywalna w obu grupach (8,4% wildagliptyna; 7,2% placebo).¹⁹

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do insuliny było istotnie większe niż w przypadku placebo (0,5% vs 0,2%). Ponadto, częstość hipoglikemii była niższa w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).²⁰

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny zostało potwierdzone w meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej zdarzenia sercowo-naczyniowe w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV, z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych).

Analiza wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Złożony punkt końcowy obejmujący poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) – ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych – występował z podobną częstością w grupie wildagliptyny i w grupach z lekiem porównawczym lub placebo (współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela [M-H RR] wyniósł 0,82 przy 95% CI 0,61-1,11).

Szczegółowe wyniki dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych:

• MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy
• Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR)
• Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy (M-H RR wyniósł 1,08 przy 95% CI 0,68-1,70)

²¹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²²