Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania produktu Gliptivil Combo opierają się na badaniach przeprowadzonych zarówno dla kombinacji substancji czynnych (wildagliptyny i metforminy), jak i dla każdej z nich osobno. Badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni z zastosowaniem połączonych substancji nie wykazały nowych działań toksycznych związanych z podawaniem produktu złożonego, co stanowi istotną informację dla oceny bezpieczeństwa klinicznego.¹

Badania toksyczności wildagliptyny

Wildagliptyna była przedmiotem szeregu badań przedklinicznych, które wykazały różnorodne efekty zależne od dawki i gatunku zwierząt. Obserwacje te mają kluczowe znaczenie dla określenia marginesu bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego u ludzi.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka niepowodująca tego efektu (NOEL) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność ekspozycji u ludzi mierzonej na podstawie wartości Cmax.³

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy odnotowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka NOEL u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC), natomiast u myszy wynosiła 750 mg/kg masy ciała (142-krotność ekspozycji u ludzi).⁴

Wpływ na przewód pokarmowy

Badania na psach wykazały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę oraz obecność krwi w kale przy większych dawkach. Nie ustalono poziomu dawki NOEL dla tych objawów.⁵

Genotoksyczność wildagliptyny

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego wildagliptyny, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie wykazały zaburzeń płodności ani zdolności do reprodukcji spowodowanych wildagliptyną.⁷

W badaniach toksycznego działania na zarodek i płód u szczurów zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka NOEL wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność ekspozycji u ludzi).⁸

U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka NOEL wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność ekspozycji u ludzi).⁹

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach obserwowano toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, ale jedynie przy dawkach ≥150 mg/kg masy ciała, które wywoływały toksyczne działanie u matki.¹⁰

Badania rakotwórczości wildagliptyny

Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach otrzymujących dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała dziennie (około 200-krotność ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce) nie wykazało zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹¹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy otrzymujących dawki do 1000 mg/kg masy ciała dziennie zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawki NOEL wynosiły odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność ekspozycji u ludzi) dla gruczolakoraka i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność ekspozycji u ludzi) dla naczyniakomięsaka.¹²

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi, co uzasadniono:¹³

• brakiem działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu
• występowaniem guzów tylko u jednego gatunku
• dużą ekspozycją na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy

Badania toksydermatologiczne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie.¹⁴

Obserwowano następujące efekty zależne od dawki:¹⁵

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) – jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych
• Przy dawkach ≥20 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja około 3 razy większa od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) – łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami histopatologicznymi
• Przy dawkach ≥80 mg/kg masy ciała na dobę – zmiany martwicze ogona

Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych najwyższymi dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Badania toksyczności metforminy

Metformina, druga substancja czynna zawarta w produkcie Gliptivil Combo, była również przedmiotem kompleksowych badań przedklinicznych. Dane niekliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań, obejmujących badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁷

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dla produktu Gliptivil Combo, zawierającego wildagliptynę i metforminę, stanowią istotną podstawę oceny bezpieczeństwa tego produktu leczniczego w praktyce klinicznej. Badania kombinacji obu substancji nie wykazały nowych działań toksycznych, co wskazuje na brak interakcji toksykologicznych między składnikami. Profil bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych został dokładnie scharakteryzowany, a działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego.