Właściwości farmakokinetyczne leku Gliptivil Combo

Gliptivil Combo to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę chlorowodorek w dawkach 850 mg lub 1000 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu leczniczego z uwzględnieniem jego poszczególnych składników.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Wykazano biorównoważność między produktem leczniczym zawierającym wildagliptynę/metforminę w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach.²

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Gliptivil Combo. Natomiast zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Gliptivil Combo 50 mg + 1000 mg ulegały zmniejszeniu, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co objawiało się zmniejszeniem wartości Cmax o 26% i AUC o 7% oraz opóźnieniem czasu Tmax z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się już po 1,7 h. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 h, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje niewielkie zmniejszenie wartości Cmax (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁴

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia.⁵

Metabolizm wildagliptyny

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, podlega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, natomiast kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁶

Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i/lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Z tego względu istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja wildagliptyny

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 L/h.⁸

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 godziny.⁹

Liniowość farmakokinetyki wildagliptyny

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniową farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna wildagliptyny w populacjach szczególnych

• Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹¹
• Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹²
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹³
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴
• Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość nie wchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.¹⁶

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 μg/mL, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁷

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.¹⁸

Dystrybucja metforminy

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów.¹⁹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.²⁰

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 mL/minutę, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.²¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²²

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne