Działania niepożądane leku Gliptivil Combo

Produkt leczniczy Gliptivil Combo, zawierający wildagliptynę (50 mg) i metforminę chlorowodorek (850 mg lub 1000 mg), jak każdy lek, może powodować działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowy profil bezpieczeństwa tego złożonego produktu leczniczego na podstawie badań klinicznych i doświadczeń porejestracyjnych. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem wildagliptyny/metforminy jako produktu złożonego, jednak wykazano biorównoważność pomiędzy wildagliptyną/metforminą a jednoczesnym stosowaniem tych substancji czynnych.¹

Ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Większość działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą miała charakter łagodny i przemijający, nie wymagając przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej.²

Na szczególną uwagę zasługują rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszane po zastosowaniu wildagliptyny. W większości były one bezobjawowe, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia.³

W kontrolowanych badaniach trwających do 24 tygodni częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.⁴

Warto również zwrócić uwagę na rzadkie zgłoszenia przypadków obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania wildagliptyny, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.⁵

Działania niepożądane w leczeniu skojarzonym z metforminą

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawano 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych, ani w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo oraz metforminę.⁶

Hipoglikemia w badaniach klinicznych występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.⁷

W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa istotnej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, jeśli wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę zastosowano w skojarzeniu z metforminą (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).⁸

Długoterminowe badania kliniczne trwające ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas leczenia skojarzonego wildagliptyną i metforminą.⁹

Działania niepożądane leczenia skojarzonego z sulfonylomocznikiem

W badaniach klinicznych dotyczących terapii trójlekowej (wildagliptyna + metformina + glimepiryd) nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd w porównaniu z 0,6% przypadków w grupie placebo.¹⁰

Hipoglikemia występowała często w obu grupach leczenia (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem, w porównaniu z 1,9% w grupie placebo z metforminą i glimepirydem). Jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę.¹¹

Wpływ leczenia na średnią masę ciała pacjentów był obojętny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny oraz -0,1 kg w grupie placebo).¹²

Działania niepożądane leczenia skojarzonego z insuliną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną, z jednoczesnym podawaniem metforminy lub bez jej podawania, całkowita częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.¹³

Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach leczenia (14% w grupie wildagliptyny w porównaniu do 16,4% w grupie placebo). W grupie otrzymującej wildagliptynę dwóch pacjentów zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, natomiast w grupie otrzymującej placebo takie zdarzenia zgłosiło 6 pacjentów.¹⁴

Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała był obojętny (zmiana względem stanu wyjściowego o +0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz brak zmian masy ciała w grupie placebo).¹⁵

Informacje o poszczególnych substancjach czynnych

Wildagliptyna – monoterapia

Całkowita częstość wycofania udziału w kontrolowanych badaniach z powodu działań niepożądanych przy stosowaniu monoterapii wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę nie była większa (0,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).¹⁶

W kontrolowanych badaniach porównawczych z monoterapią, hipoglikemię zgłaszano niezbyt często, u 0,4% (7 spośród 1 855) pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (2 spośród 1 082) pacjentów w grupach leczonych porównawczą substancją czynną lub placebo. Nie odnotowano poważnych lub ciężkich działań niepożądanych związanych z hipoglikemią.¹⁷

W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej przy stosowaniu wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii (odpowiednio -0,3 kg i -1,3 kg dla wildagliptyny i placebo).¹⁸

Metformina

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia ich występowaniu zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.¹⁹

Do bardzo rzadkich, ale poważnych działań niepożądanych metforminy należy kwasica mleczanowa oraz zmniejszenie wchłaniania witaminy B12, które może być czynnikiem etiologicznym ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej.²⁰

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, takie jak: zapalenie trzustki, zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego), nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego), pokrzywka, złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy oraz ból mięśni.²¹

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania wildagliptyny i metforminy. Częstość występowania została określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).²²

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Przy stosowaniu produktu leczniczego Gliptivil Combo należy zwrócić szczególną uwagę na następujące potencjalnie poważne działania niepożądane:

Hipoglikemia

Ryzyko hipoglikemii wzrasta przy stosowaniu preparatu Gliptivil Combo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (5,1% przypadków) lub insuliną (14%). Jest to powikłanie metaboliczne, które może wymagać natychmiastowej interwencji. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii jest jednak niska, szczególnie przy stosowaniu samego skojarzenia wildagliptyna + metformina, gdzie nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.²³

Zaburzenia czynności wątroby

W trakcie stosowania wildagliptyny zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby. Chociaż zazwyczaj przebiegały one bezobjawowo i ustępowały po przerwaniu leczenia, należy monitorować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas terapii produktem Gliptivil Combo.²⁴

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym powikłaniem metabolicznym, występującym podczas stosowania metforminy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Charakteryzuje się wysokim stężeniem kwasu mlekowego we krwi, może prowadzić do zgonu i wymaga natychmiastowego leczenia.²⁵

Zapalenie trzustki

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu pacjenta i wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.²⁶

Obrzęk naczynioruchowy

Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Szczególnie istotne jest to u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE, gdyż w tej grupie obserwowano zwiększoną częstość tego działania niepożądanego. Obrzęk naczynioruchowy może prowadzić do obrzęku twarzy, języka, krtani, co w ciężkich przypadkach może zagrażać życiu pacjenta.²⁷

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne oraz pemfigoid pęcherzowy. Reakcje te mogą być rozległe i prowadzić do poważnych powikłań, włącznie z zakażeniami wtórnymi.²⁸

Niedobór witaminy B12

U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Długotrwały niedobór witaminy B12 może prowadzić do niedokrwistości megaloblastycznej i zaburzeń neurologicznych.²⁹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³⁰

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³¹