Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania leku Gexiro

Lek Gexiro, zawierający 10 mg paracetamolu i 3 mg ibuprofenu w postaci ibuprofenu sodowego dwuwodnego na ml roztworu do infuzji, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, wpływu na miejscowe tkanki, zgodności z krwią oraz analizę potencjalnych działań niepożądanych poszczególnych składników aktywnych.¹

Toksyczność ostrej i wielokrotnej dawki

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że jednoczesne podawanie paracetamolu i ibuprofenu w stosunku 3,3:1 (odpowiadającym kompozycji leku Gexiro) i w dawkach porównywalnych do tych stosowanych u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce, nie powodowało zwiększonego ryzyka toksycznego działania na przewód pokarmowy ani na nerki w porównaniu do podawania pojedynczych substancji aktywnych.²

Tolerancja miejscowa i zgodność z krwią

W badaniu wpływu pojedynczych dawek dożylnych lub okołożylnych produktu Gexiro na wystąpienie ostrego miejscowego podrażnienia u samców królików wykazano, że preparat ten charakteryzuje się niewielkim potencjałem wywoływania miejscowych podrażnień po podaniu dożylnym (iv) w zalecanej dawce.³

Przeprowadzona ocena zgodności z krwią in vitro nie wykazała dodatkowego efektu hemolitycznego, flokulacji czy wytrącania białek osocza, ani też agregacji płytek krwi po zastosowaniu preparatu Gexiro w porównaniu do zastosowania wyłącznie paracetamolu dożylnie lub wyłącznie ibuprofenu dożylnie.⁴

Przedkliniczne dane dotyczące poszczególnych składników

Ibuprofen – profil bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej ibuprofenu na zwierzętach doświadczalnych zaobserwowano głównie uszkodzenia i owrzodzenia przewodu pokarmowego.⁵

Badania mutagenności ibuprofenu prowadzone zarówno metodami in vitro, jak i in vivo nie dostarczyły klinicznie istotnych dowodów na mutagenny potencjał tej substancji.⁶ W badaniach kancerogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach nie znaleziono dowodów na rakotwórcze działanie ibuprofenu.⁷

Wpływ ibuprofenu na reprodukcję

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że ibuprofen może zaburzać procesy reprodukcyjne. Substancja ta powodowała zahamowanie owulacji u królików oraz zaburzenia implantacji u różnych gatunków zwierząt (królików, szczurów, myszy).⁸

Badania eksperymentalne wykazały, że ibuprofen przenika przez łożysko. Po podaniu dawek toksycznych dla matki zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych u płodów, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej.⁹

Paracetamol – profil bezpieczeństwa

Badania wykazały, że paracetamol w dawkach hepatotoksycznych może wykazywać potencjał genotoksyczny i rakotwórczy u myszy i szczurów, powodując powstawanie guzów wątroby i pęcherza moczowego.¹⁰ Należy jednak podkreślić, że obserwowane działanie genotoksyczne i rakotwórcze jest związane ze zmianami w metabolizmie paracetamolu podanego w dużych dawkach lub stężeniach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. W związku z tym uważa się, że zjawiska te nie stanowią zagrożenia w zastosowaniu klinicznym u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.¹¹

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W przypadku oceny wpływu paracetamolu na reprodukcję i rozwój, nie są dostępne wyniki konwencjonalnych badań zgodnych z obecnie obowiązującymi standardami.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące leku Gexiro ((10 mg + 3 mg)/ml, roztwór do infuzji) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa kombinacji paracetamolu i ibuprofenu w dawkach stosowanych terapeutycznie. Badania nie wykazały zwiększonego ryzyka toksyczności przewodu pokarmowego ani nefrotoksyczności przy jednoczesnym podawaniu obu substancji w stosunku 3,3:1. Preparat charakteryzuje się niewielkim potencjałem wywoływania miejscowych podrażnień po podaniu dożylnym oraz dobrą zgodnością z krwią. Potencjalne działania genotoksyczne i kancerogenne paracetamolu obserwowano jedynie przy stosowaniu dawek hepatotoksycznych, znacznie przekraczających dawki stosowane w lecznictwie, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania tego leku w dawkach terapeutycznych.¹³