Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gabapentin Teva

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla gabapentyny dostarczają istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań obejmujących potencjał rakotwórczy, mutagenny, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne.¹

Działanie rakotwórcze

W dwuletnich badaniach na gryzoniach podawano gabapentynę w dawkach: 200, 600 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę w przypadku myszy oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę w przypadku szczurów. Stwierdzono statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki wyłącznie u samców szczura otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg mc./dobę). Maksymalne stężenie leku w osoczu tych zwierząt 10-krotnie przekraczało stężenia osiągane u ludzi przyjmujących 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Należy podkreślić, że obserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości i nie wpływały na przeżywalność samców szczurów. Nie dawały one przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów występujących u zwierząt kontrolnych. Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Badania nie wykazały potencjału genotoksycznego gabapentyny. W standardowych oznaczeniach in vitro przeprowadzonych na komórkach bakterii oraz ssaków lek nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ponadto nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

U szczurów, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg masy ciała (około 5-krotnie przekraczających maksymalną dawkę stosowaną u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności czy rozrodczości.⁵

Działanie teratogenne

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików, którym podawano dawki przekraczające odpowiednio 50, 30 i 25 razy dawkę dobową u ludzi wynoszącą 3600 mg. Dawki te odpowiadały odpowiednio czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka w przeliczeniu na mg/m².⁶

U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano w następujących przypadkach:⁷

• U ciężarnych myszy w okresie organogenezy po podaniu doustnym dawek 1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę⁸
• U szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg mc. przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży⁹

Powyższe dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².¹¹

Inne obserwacje rozwojowe

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza w następujących schematach dawkowania:¹²

• 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości
• 1500 mg/kg mc./dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu perinatalnym i postnatalnym

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹³

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia tych skutków u ludzi.¹⁴