Właściwości farmakodynamiczne gabapentyny

Gabapentyna należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych, o kodzie ATC: N03AX12. Jest substancją czynną stosowaną w przypadku napadów drgawkowych, której mechanizm działania oraz skuteczność kliniczna zostały potwierdzone w badaniach przedklinicznych i klinicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Cechą charakterystyczną gabapentyny jest jej zdolność do szybkiego przenikania bariery krew-mózg, co umożliwia jej bezpośrednie działanie przeciwdrgawkowe w ośrodkowym układzie nerwowym. W licznych modelach zwierzęcych padaczki wykazano zdolność gabapentyny do zapobiegania napadom drgawkowym.²

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpadaczkowych, gabapentyna charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania. Badania wykazały, że substancja ta nie wykazuje powinowactwa do receptorów GABA, zarówno typu A jak i B, oraz nie wpływa na metabolizm kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Ponadto nie wykazuje zdolności wiązania się z receptorami innych neuroprzekaźników mózgowych, a także nie oddziałuje z kanałami sodowymi.³

Głównym miejscem działania gabapentyny jest podjednostka alfa 2 delta (α2δ) zależnych od potencjału kanałów wapniowych, do której wykazuje wysokie powinowactwo. Hipotezy badawcze sugerują, że właśnie to specyficzne wiązanie z podjednostką α2δ może być kluczowym czynnikiem odpowiedzialnym za przeciwdrgawkowe działanie gabapentyny obserwowane u zwierząt. Przeprowadzone liczne badania nie wskazały na istnienie innych istotnych miejsc wiązania tego leku poza podjednostką α2δ.⁴

Efekty neurochemiczne

Dane pochodzące z przedklinicznych modeli badawczych wskazują, że farmakologiczny mechanizm działania gabapentyny poprzez wiązanie z podjednostką α2δ może prowadzić do zmniejszenia uwalniania przekaźników pobudzających w określonych obszarach ośrodkowego układu nerwowego. Ten efekt może stanowić biologiczną podstawę działania przeciwdrgawkowego gabapentyny, aczkolwiek pełne znaczenie tego mechanizmu dla działania przeciwpadaczkowego u ludzi nie zostało jeszcze jednoznacznie określone.⁵

Właściwości przeciwbólowe

Gabapentyna wykazuje również skuteczność przeciwbólową, co potwierdzono w wielu przedklinicznych modelach bólu u zwierząt. Mechanizm działania przeciwbólowego opiera się prawdopodobnie na swoistym wiązaniu gabapentyny z podjednostką α2δ, co prowadzi do wystąpienia kilku różnych efektów neurochemicznych. Działanie przeciwbólowe gabapentyny ma charakter złożony i może zachodzić zarówno na poziomie rdzenia kręgowego, jak i w obrębie wyższych ośrodków mózgowych poprzez oddziaływanie ze zstępującymi szlakami hamującymi ból. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych właściwości przedklinicznych dla efektu terapeutycznego u ludzi pozostaje nieznane.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dzieci z napadami częściowymi

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające skuteczność gabapentyny jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 3 do 12 lat. Wyniki wykazały widoczną różnicę w 50% odpowiedzi na leczenie na korzyść grupy otrzymującej gabapentynę w porównaniu z grupą placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.⁷

Dodatkowe analizy post-hoc, które przeprowadzono w celu oceny ewentualnego wpływu wieku na skuteczność leczenia, nie wykazały statystycznie istotnego wpływu wieku na odpowiedź terapeutyczną. Analizie poddano wiek jako zmienną ciągłą oraz dychotomiczną, dzieląc pacjentów na dwie grupy wiekowe: 3-5 lat oraz 6-12 lat.⁸

Powyższa tabela przedstawia odpowiedź na leczenie, definiowaną jako co najmniej 50% poprawa, w zależności od zastosowanego leczenia i kategorii wiekowej pacjentów w populacji MITT (zmodyfikowana populacja oceniana według zasady „intent to treat”). Populacja MITT została zdefiniowana jako wszyscy pacjenci zrandomizowani do analizowanego leczenia, którzy dodatkowo posiadali nadające się do oceny dzienniczki napadów z zapisami z 28 dni, zarówno z okresu poprzedzającego terapię, jak i podczas podwójnie ślepej fazy badania.⁹

Jak wskazują dane z tabeli, w żadnej z analizowanych grup wiekowych nie wystąpiła statystycznie istotna różnica w odpowiedzi na leczenie pomiędzy gabapentyną a placebo (wartości p odpowiednio 0,7362 dla grupy poniżej 6 lat oraz 0,5144 dla grupy od 6 do 12 lat). Niemniej jednak numerycznie widoczna jest niewielka przewaga odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej gabapentynę w obu kategoriach wiekowych (23,5% vs 19,0% w grupie młodszej oraz 20,8% vs 17,2% w grupie starszej).¹⁰