Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u zdrowych osób dorosłych (w wieku 18-79 lat), a także u pacjentów z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Dodatkowo, oceniono właściwości farmakokinetyczne u osób z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie perampanelu

Po podaniu doustnym perampanel ulega szybkiemu wchłanianiu, bez oznak efektu pierwszego przejścia. Przyjmowanie tabletek perampanelu równocześnie z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na całkowitą ekspozycję (AUC0-inf). Jedyną zmianą jest opóźnienie Tmax o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja perampanelu

Badania in vitro wskazują, że perampanel charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 95%. Badania in vitro wykazały również, że perampanel nie jest substratem ani istotnym inhibitorem następujących transporterów:

• polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3
• transporterów anionów organicznych (OAT) 1, 2, 3 i 4
• transporterów kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3
• transporterów glikoproteiny P
• białka oporności raka piersi (BCRP)

³

Metabolizm perampanelu

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi, który zachodzi w dwóch głównych etapach: najpierw w procesie utleniania, a następnie glukuronidacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm perampanelu jest cytochrom CYP3A, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie prowadzonych u zdrowych osób oraz w badaniach in vitro z wykorzystaniem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 i mikrosomów wątroby ludzkiej. Po podaniu znakowanego radioaktywnie perampanelu w osoczu wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów, co wskazuje na szybką eliminację produktów metabolizmu.⁴

Eliminacja perampanelu

Badania z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie, przeprowadzone u 8 zdrowych dorosłych osób lub osób w podeszłym wieku, wykazały, że około 30% odzyskanej radioaktywności pochodziło z moczu, a 70% z kału. Radioaktywność zarówno w moczu jak i w kale pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w procesach utleniania i koniugacji. Średni czas półtrwania (t1/2) perampanelu, określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych z 19 badań I fazy, wynosi 105 godzin. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnym induktorem CYP3A, karbamazepiną, średni czas półtrwania ulega znacznemu skróceniu do 25 godzin.⁵

Liniowość farmakokinetyki względem dawki

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji, obejmująca dane z licznych badań klinicznych, wykazała liniową zależność między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Analiza ta uwzględniała:

• dwadzieścia badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce od 0,2 do 36 mg (pojedyncze lub wielokrotne dawki)
• jedno badanie fazy II
• pięć badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi przyjmujących perampanel w dawce od 2 do 16 mg/dobę
• dwa badania fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawkach od 2 do 14 mg/dobę

⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ocenę właściwości farmakokinetycznych perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przeprowadzono po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg. Badanie objęło 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh), w porównaniu z osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce demograficznej. Wykazano, że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni pozorny klirens perampanelu niezwiązanego z białkami był niższy i wynosił 188 mL/min (w porównaniu do 338 mL/min w grupie kontrolnej)
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby klirens był jeszcze bardziej obniżony – 120 mL/min (w porównaniu do 392 mL/min w grupie kontrolnej)
• Okres półtrwania (t1/2) był znacząco wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:
  • łagodnymi: 306 h vs. 125 h w grupie kontrolnej
  • umiarkowanymi: 295 h vs. 139 h w grupie kontrolnej

⁷

Zaburzenia czynności nerek

Dla perampanelu nie przeprowadzono formalnej oceny farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jest to uzasadnione faktem, że perampanel jest eliminowany prawie wyłącznie na drodze metabolizmu, po którym następuje szybkie wydzielanie metabolitów, a w osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów. Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, wykazała brak zależności klirensu perampanelu od klirensu kreatyniny. Podobne wyniki uzyskano w analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę – początkowy klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu.⁸

Płeć

Analizy farmakokinetyczne populacji pacjentów wykazały różnice w klirensie perampanelu zależne od płci. Obejmowały one:

• Pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę
• Pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawkach do 8 mg/dobę

Wartość klirensu perampanelu u kobiet (0,54 L/h) była o 18% mniejsza niż u mężczyzn (0,66 L/h).⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów w wieku od 12 do 74 lat z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów w wieku od 12 do 58 lat z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie wykazała znaczącego wpływu wieku na klirens perampanelu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji uwzględniająca dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych, wykazała, że klirens perampanelu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego względu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała < 30 kg.¹¹

Badania interakcji leków

Ocena interakcji leków w warunkach in vitro

Badania in vitro dotyczące potencjalnych interakcji perampanelu z innymi lekami obejmowały analizę jego wpływu na enzymy metabolizujące leki.

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

W badaniach na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na izoenzymy CYP2C8 oraz UGT1A9, spośród ważniejszych wątrobowych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i transferazy UDP-glukuronylowej (UGT).¹²

Indukcja enzymów metabolizujących leki

Badania na hodowlach hepatocytów ludzkich wykazały, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje aktywność następujących izoenzymów:

• CYP2B6 (w stężeniu 30 μmol/L)
• CYP3A4/5 (w stężeniu ≥ 3 μmol/L)

Indukcja ta była oceniana w porównaniu z kontrolami pozytywnymi, takimi jak fenobarbital i ryfampicyna.¹³