Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co ma zasadnicze znaczenie w kontekście możliwych interakcji lekowych. Pomimo tego, lek wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na skuteczność terapii i bezpieczeństwo pacjenta.¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Istotną klinicznie interakcję zidentyfikowano pomiędzy perampanelem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u zdrowych kobiet wykazano, że perampanel w dawce 12 mg podawany przez 21 dni jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zmniejszał ekspozycję na lewonorgestrel – średnie wartości Cmax i AUC były niższe o 40%. Co istotne, ekspozycja na etynyloestradiol mierzona parametrem AUC nie uległa zmianie, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%. Dawki 4 mg i 8 mg perampanelu nie wykazywały takiego efektu. W związku z powyższym, u kobiet przyjmujących perampanel w dawce 12 mg/dobę należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron i zaleca się stosowanie dodatkowej, skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna lub prezerwatywa.²

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi zostały dokładnie przebadane w ramach badań klinicznych. Ocenę wpływu perampanelu (w dawce do 12 mg raz na dobę) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych przeprowadzono w zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z trzech badań klinicznych III fazy z udziałem młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi. Dodatkowo, przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji z dwudziestu badań fazy I u zdrowych pacjentów (dawki perampanelu do 36 mg) oraz z badania fazy II i sześciu badań fazy III u dzieci, młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (dawki perampanelu do 16 mg raz na dobę), aby ocenić wpływ innych jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych na klirens perampanelu.³

Wpływ leków przeciwpadaczkowych na perampanel

Wyniki badań wykazały, że niektóre leki przeciwpadaczkowe znacząco wpływają na farmakokinetykę perampanelu. Najsilniejszy efekt zaobserwowano w przypadku karbamazepiny, która powoduje 3-krotne zmniejszenie stężenia perampanelu. Podobnie fenytoina i okskarbazepina prowadzą do 2-krotnego zmniejszenia stężenia perampanelu. Mniejszy wpływ wywierają fenobarbital (zmniejszenie o 20%) oraz topiramat (zmniejszenie o 20%). Natomiast klobazam, klonazepam, lamotrygina, lewetiracetam, kwas walproinowy i zonisamid nie wpływają znacząco na stężenie perampanelu.⁴

Efekty te mają istotne znaczenie kliniczne i należy je uwzględniać przy modyfikacjach schematu leczenia, zarówno przy dołączaniu, jak i odstawianiu wymienionych leków przeciwpadaczkowych u pacjentów przyjmujących perampanel.

Wpływ perampanelu na leki przeciwpadaczkowe

Z kolei wpływ perampanelu na inne leki przeciwpadaczkowe jest ograniczony. Perampanel w najwyższych ocenianych dawkach (12 mg/dobę) zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia o około 35%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbazepiny, jednak wpływ perampanelu na stężenie tego metabolitu nie został dotąd określony. W przypadku pozostałych leków przeciwpadaczkowych perampanel powoduje jedynie minimalne zmiany stężeń – zmniejszenie o mniej niż 10% dla karbamazepiny, klobazamu, lamotryginy i kwasu walproinowego, nie wpływając w sposób klinicznie istotny na klirens klonazepamu, lewetiracetamu, fenobarbitalu, fenytoiny, topiramatu i zonisamidu.⁵

Istotne jest, że perampanel należy podawać w dawce pozwalającej na uzyskanie działania klinicznego, niezależnie od innych jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych.⁶

Interakcje z substratami CYP3A

Badania u zdrowych osób wykazały, że perampanel w dawce 6 mg raz na dobę, podawany przez 20 dni, zmniejszał wartość AUC midazolamu (będącego wrażliwym substratem CYP3A) o 13%. Nie można wykluczyć, że przy większych dawkach perampanelu zmniejszenie ekspozycji na midazolam lub inne wrażliwe substraty CYP3A będzie silniejsze.⁷

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny, mogą potencjalnie zmniejszać stężenie perampanelu w osoczu. Istnieje również ryzyko, że w obecności tych induktorów może dojść do zwiększenia stężenia reaktywnych metabolitów perampanelu w osoczu. Podobnie felbamat, który zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych, może również obniżać stężenie perampanelu.⁸

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Z kolei inhibitory cytochromu P450 mogą zwiększać stężenie perampanelu. W badaniach u zdrowych osób ketokonazol, będący inhibitorem cytochromu P450 3A4, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 10 dni, powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (z 58,4 h do 67,8 h). Nie można wykluczyć silniejszego efektu w przypadku jednoczesnego stosowania perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub przy długotrwałym podawaniu inhibitora.⁹

Interakcje z lewodopą

W badaniach u zdrowych osób wykazano, że perampanel w dawce 4 mg raz na dobę, podawany przez 19 dni, nie wpływał na wartości Cmax i AUC dla lewodopy.¹⁰

Interakcje perampanelu z alkoholem

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa pacjentów są interakcje perampanelu z alkoholem. W badaniach interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazano, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji i czujności, w tym na zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny do wpływu samego alkoholu. Oznacza to, że jednoczesne przyjmowanie perampanelu i alkoholu może znacząco nasilać upośledzenie funkcji poznawczych i psychomotorycznych.¹¹

Dodatkowo, wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, co oceniano przy użyciu pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania można również zaobserwować przy jednoczesnym podawaniu perampanelu z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN).¹²

Ze względu na powyższe interakcje, pacjentom leczonym perampanelem należy zdecydowanie odradzać spożywanie alkoholu.

Interakcje w populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji lekowych z perampanelem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Jednakże w analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych obejmującej młodzież w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat nie stwierdzono istotnych różnic w profilu interakcji w porównaniu do populacji osób dorosłych.¹³

Zestawienie interakcji lekowych perampanelu

Powyższa tabela przedstawia znane interakcje perampanelu z innymi lekami i substancjami, wraz z ich wpływem na stężenia obu substancji, poziomem istotności klinicznej oraz zaleceniami dotyczącymi postępowania. Wszystkie wymienione interakcje należy uwzględnić podczas planowania i modyfikacji terapii z zastosowaniem perampanelu.