Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny

Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum), substancja czynna preparatu Fragmin, to heparyna drobnocząsteczkowa, której moc działania wyrażana jest w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, uwzględniającą najważniejsze parametry i specyficzne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Dalteparyna charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu podskórnym. U zdrowych ochotników całkowita dostępność biologiczna, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosi 87 ± 6%. Istotną cechą farmakokinetyki dalteparyny jest częściowa nieliniowość w zakresie zwiększania dawki. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia AUC (pola pod krzywą) aktywności anty-Xa o około jedną trzecią.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg. Wartość ta wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku, głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej.³

Metabolizm

Po dożylnym podaniu dalteparyny obserwuje się dawkozależny metabolizm. Przy dawkach 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Interesującą obserwacją jest fakt, że po podaniu podskórnym stwierdza się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania, wahające się od 3 do 5 godzin. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane z opóźnieniem wchłaniania leku po podaniu tą drogą.⁴

Wydalanie

Główną drogą eliminacji dalteparyny są nerki, jednak aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została w pełni scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa, co sugeruje, że metabolity dalteparyny mogą podlegać dalszym przemianom lub wydalaniu innymi drogami. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu zdrowych ochotników po pojedynczych dawkach dożylnych wynosi:

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie

Odpowiadające im średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji to 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy parametry farmakokinetyczne dalteparyny ulegają istotnym zmianom. Średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosi 5,7 ± 2,0 godziny. Jest to wartość znacznie wyższa niż obserwowana u zdrowych ochotników. Wydłużenie okresu półtrwania wskazuje na możliwość większej kumulacji produktu w organizmie pacjentów hemodializowanych, co może mieć istotne konsekwencje terapeutyczne.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dalteparyny w populacji pediatrycznej została zbadana u 89 pacjentów z chorobą nowotworową lub bez niej w ramach dwóch badań klinicznych i jednego badania obserwacyjnego. Analizowano właściwości farmakokinetyczne po podaniu podskórnym (sc.) leku dwa razy na dobę, oceniając je na podstawie aktywności anty-Xa. Model farmakokinetyczny dalteparyny u dzieci opisano jako jednokompartmentowy z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁷

Zaobserwowano wyraźne zależności farmakokinetyki od wieku pacjentów pediatrycznych. Po skorygowaniu względem masy ciała, klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostawała zbliżona niezależnie od grupy wiekowej. Co istotne, średni okres półtrwania w fazie eliminacji systematycznie wydłużał się wraz z wiekiem pacjentów.⁸

Z przedstawionych danych wynika, że farmakokinetyka dalteparyny u dzieci i młodzieży wykazuje wyraźną zależność od wieku. Klirens leku jest najwyższy u noworodków i niemowląt, a następnie stopniowo maleje w starszych grupach wiekowych. Najdłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji (6,28 godziny) obserwuje się u młodzieży w wieku od 12 do 19 lat. Natomiast objętość dystrybucji utrzymuje się na zbliżonym poziomie we wszystkich grupach wiekowych, oscylując wokół wartości 160-181 ml/kg mc.⁹