Właściwości farmakodynamiczne
Fluconazole Aurobindo 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli, sklasyfikowany w systemie ATC pod kodem J02AC01. Substancja ta jest stosowana jako lek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnego i zaliczana do pochodnych triazolu.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi istotne ogniwo w procesie biosyntezy ergosterolu grzyba. Skuteczność przeciwgrzybicza flukonazolu wynika z nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą potem utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazano, że jest on znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w układach enzymatycznych komórek ssaków.²

Wpływ na układ hormonalny

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez okres 28 dni, nie wykazuje wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenia steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku stosowania wyższych dawek, od 200 do 400 mg/dobę, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Ponadto, badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm fenazonu.³

Wrażliwość in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Warto zauważyć, że wrażliwość poszczególnych gatunków jest zróżnicowana – szczepy C. glabrata charakteryzują się szerokim zakresem wrażliwości, natomiast C. krusei wykazują oporność na działanie flukonazolu.⁴

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również inne patogeny grzybicze. Wykazano jego aktywność przeciwgrzybiczą in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także endemicznych pleśni, takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) flukonazolu zostały potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych, gdzie wykazano korelację pomiędzy wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym eksperymentalnie przez szczepy Candida spp. Badania kliniczne potwierdziły istnienie zależności liniowej, wynoszącej prawie 1:1, pomiędzy wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) a dawką flukonazolu.⁶

Istnieje również bezpośrednia, choć nieokreślona dokładnie, zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, w kandydemii. Zaobserwowano także, że wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się dużym MIC dla flukonazolu.⁷

Mechanizmy oporności

Szczepy Candida spp. wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się wysokim minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co wpływa negatywnie zarówno na skuteczność in vivo, jak i na efektywność kliniczną leku.⁸

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często wykazują wrodzoną oporność na flukonazol (np. Candida krusei). W takich przypadkach zakażeń może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.⁹

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Opracowanie to opiera się na analizie danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi na leczenie.¹⁰

Stężenia graniczne zostały podzielone na dwie kategorie: niespecyficzne dla poszczególnych szczepów (określone głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC) oraz specyficzne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.¹¹

S = Wrażliwe, R = Oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.¹²