Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazole Aurobindo 200 mg, którego substancją czynną jest flukonazol, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Profil farmakokinetyczny flukonazolu jest zbliżony zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co zwiększa wszechstronność stosowania tego leku przeciwgrzybiczego w różnych sytuacjach klinicznych¹.

Wchłanianie

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym. Lek dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, osiągając stężenia w osoczu i ogólną biodostępność na poziomie 90% wartości występujących po podaniu dożylnym. Istotne klinicznie jest, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co zapewnia stabilność terapii niezależnie od posiłków².

Po podaniu leku na czczo maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w przedziale od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia dawki. Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki, co umożliwia przewidywalne dostosowanie terapii. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego uzyskuje się po 4-5 dniach stosowania leku³.

W przypadkach wymagających szybkiego osiągnięcia efektu terapeutycznego, możliwe jest zastosowanie dawki nasycającej w ciągu pierwszej doby leczenia. Podanie podwójnej dawki dobowej jako dawki nasycającej pozwala na uzyskanie 90% stężenia w osoczu już drugiego dnia terapii⁴.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych. Wiązanie flukonazolu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co wpływa na jego wysoką biodostępność i zdolność przenikania do różnych kompartmentów organizmu⁵.

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami osiąganymi w osoczu. Szczególnie istotna klinicznie jest zdolność flukonazolu do przenikania przez barierę krew-mózg – u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą osiągać aż 80% stężenia w osoczu⁶.

Flukonazol osiąga wysokie stężenia w skórze, które przekraczają stężenia w osoczu. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Przy stosowaniu dawki 50 mg/dobę stężenie flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii wynosi 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymuje się na poziomie 5,8 μg/g. W przypadku dawkowania 150 mg raz na tydzień, stężenie leku w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g, natomiast 7 dni po podaniu drugiej dawki utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g⁷.

Istotna klinicznie jest również penetracja leku do paznokci. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie flukonazolu w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co ważne, flukonazol można wykryć w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co świadczy o długotrwałym utrzymywaniu się leku w tej tkance⁸.

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi w bardzo ograniczonym stopniu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej, co oznacza, że większość leku pozostaje w formie niezmienionej⁹.

Flukonazol wykazuje właściwości inhibitora enzymów cytochromu P450. Jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ta właściwość powinna być brana pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które są metabolizowane przez wymienione izoenzymy, ze względu na możliwe interakcje lekowe¹⁰.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie pojedynczej dawki dobowej lub nawet tygodniowej w zależności od wskazania. Lek jest wydalany głównie przez nerki, przy czym około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie dla dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹¹.

We krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu, co potwierdza, że lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej¹².

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach¹³.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu z typowych 30 do aż 98 godzin. Z tego względu w tej grupie pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawkowania¹⁴.

Flukonazol może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy oraz, w mniejszym stopniu, podczas dializy otrzewnowej. Podczas 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi¹⁵.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie piersią, pozwoliły ocenić stężenia flukonazolu w osoczu i w mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg. Wykazano, że flukonazol przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenia na poziomie średnio 98% stężenia tego produktu w osoczu matki¹⁶.

Średnie maksymalne stężenie flukonazolu w mleku matek wynosiło 2,61 mg/l i było osiągane po około 5,2 godziny od podania dawki. Oszacowana dobowa dawka flukonazolu, którą dziecko może przyjąć z mlekiem matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała na dobę), oparta na średnim maksymalnym stężeniu w mleku, wynosi 0,39 mg/kg masy ciała na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej¹⁷.

Dzieci

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci zostały ocenione w pięciu badaniach, obejmujących łącznie 113 pacjentów pediatrycznych. Przeprowadzono dwa badania po podaniu pojedynczej dawki, dwa badania po podaniu wielokrotnym oraz jedno badanie u noworodków przedwcześnie urodzonych. Dane z jednego badania nie mogły być interpretowane z powodu zmian w składzie leku wprowadzonych w trakcie jego trwania. Dodatkowe informacje uzyskano z badania, w którym lek stosowano w wyjątkowych przypadkach przed jego dopuszczeniem do obrotu¹⁸.

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, którym podawano doustnie flukonazol w dawce 2-8 mg/kg masy ciała, określono przybliżoną wartość AUC wynoszącą 38 μg·h/ml dla jednostki dawki 1 mg/kg masy ciała. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji w przybliżeniu 880 ml/kg po podaniu dawek wielokrotnych¹⁹.

Po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano dłuższy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza, wynoszący około 24 godziny. Jest on porównywalny z okresem półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza po podaniu pojedynczej dawki dożylnej w wysokości 3 mg/kg u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. W tej grupie wiekowej objętość dystrybucji wynosiła około 950 ml/kg²⁰.

Doświadczenie w podawaniu flukonazolu noworodkom jest ograniczone do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u noworodków przedwcześnie urodzonych. W badaniu wzięło udział 12 wcześniaków o średniej wadze urodzeniowej 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg), urodzonych średnio w 28. tygodniu ciąży. Średni wiek podczas podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godz.). Siedmiu pacjentów ukończyło protokół badania, otrzymując maksymalnie pięć wlewów dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg, podawanych co 72 godziny²¹.

U noworodków przedwcześnie urodzonych średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w pierwszym dniu, zmniejszając się w czasie do średniej wartości 53 godziny (zakres 30-131) w 7. dniu oraz 47 godzin (zakres 27-68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (AUC) wynosiło 271 mikrogram·h/ml (zakres 173-385) w pierwszym dniu, wzrastając do średniej wartości 490 mikrogram·h/ml (zakres 292-734) w 7. dniu, a następnie zmniejszając się do średniej wartości 360 mikrogram·h/ml (zakres 167-566) w 13. dniu. Objętość dystrybucji (ml/kg) wynosiła 1183 (zakres 1070-1470) w pierwszym dniu i nie ulegała istotnym zmianom w czasie, osiągając wartości 1184 (zakres 510-2130) w 7. dniu i 1328 (zakres 1040-1680) w 13. dniu²².

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów przyjmowało jednocześnie leki moczopędne. Po upływie 1,3 godziny od podania dawki, maksymalne stężenie (Cmax) wyniosło 1,54 μg/ml. Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny²³.

Parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku są większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Co istotne, jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało znacząco na wartości AUC ani Cmax²⁴.

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano też mniejsze wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), mniejszy odsetek leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin (22%) oraz mniejszy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z młodszymi pacjentami²⁵.

Zmiany w farmakokinetyce flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy wiekowej. Analizy wykazują, że wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazie eliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 badanych pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wartości przewidywanych dla osób z prawidłową czynnością nerek. Potwierdza to hipotezę, że obserwowane u osób starszych większe wartości parametrów farmakokinetycznych wynikają głównie z pogorszenia czynności nerek typowego dla tej grupy wiekowej²⁶.