Interakcje leku
Fluconazole Aurobindo 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako umiarkowany inhibitor izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) oraz silny inhibitor CYP2C19, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Należy pamiętać, że ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, jego działanie hamujące enzymy może utrzymywać się przez 4 do 5 dni od zakończenia leczenia.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z flukonazolem

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z poniższymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg i cyzaprydu 20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę lub większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca.³
• Astemizol – podawanie flukonazolu z astemizolem może obniżać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie może spowodować zahamowanie metabolizmu pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co skutkuje wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem zaburzeń rytmu serca.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, której stosowanie wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki niezalecane do stosowania z flukonazolem

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, zwiększając ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej.⁸

Leki wymagające zachowania środków ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie z flukonazolem może powodować wydłużenie odstępu QT, szczególnie przy większych dawkach flukonazolu (800 mg).⁹

Leki mogące wpływać na działanie flukonazolu

• Rifampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. Może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu u osób przyjmujących flukonazol powodują zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o około 40%. Zazwyczaj nie wymaga to modyfikacji dawkowania.¹¹

Warto zaznaczyć, że pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹²

Wpływ flukonazolu na działanie innych leków

Leki przeciwbólowe i anestezjologiczne

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹³
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawkowania.¹⁴

Leki psychotropowe

• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Może być konieczne monitorowanie stężenia i modyfikacja dawkowania.¹⁵
• Benzodiazepiny krótkodzialające (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie tych leków. Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie, natomiast AUC triazolamu zwiększa 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.¹⁶

Leki przeciwpadaczkowe

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko toksyczności, konieczne może być dostosowanie dawkowania.¹⁷
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie zwiększa AUC fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć działań toksycznych.¹⁸

Leki sercowo-naczyniowe

• Antagoniści kanału wapniowego (nifedypina, isradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na te leki. Zaleca się częste monitorowanie pacjenta.¹⁹
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-3174). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze.²⁰

Leki przeciwzakrzepowe

Pochodne kumaryny i indanedionu (np. warfaryna) – flukonazol może wydłużać czas protrombinowy nawet 2-krotnie. Obserwowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz, smoliste stolce). Należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.²¹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Flukonazol zwiększa stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9:

• Flurbiprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81%
• Ibuprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] o 15% i 82%
• Inne NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak) – podobny efekt jest prawdopodobny

Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja dawkowania.²²

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²³
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4.²⁴
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne dostosowanie dawki w zależności od stężenia i działania leku.²⁵
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie wskutek hamowania CYP3A4. Zwiększone stężenie wiąże się z nefrotoksycznością. Konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²⁶

Leki przeciwnowotworowe

• Cyklofosfamid – leczenie skojarzone z flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy monitorować te parametry.²⁷
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.²⁸
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i prowadzić do neurotoksyczności, poprzez hamowanie CYP3A4.²⁹

Leki przeciwwirusowe

• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, a jej okres półtrwania wydłuża się o około 128%. Należy obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³⁰

Inne grupy leków

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej.³¹
• Witamina A – odnotowano przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN (guzy rzekome mózgu). Należy monitorować pacjenta.³²
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny należy obserwować pod kątem objawów toksyczności.³³
• Celekoksyb – podczas skojarzonego leczenia z flukonazolem (200 mg/dobę) Cmax i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. Konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.³⁴
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne dostosowanie dawki.³⁵
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Nie wpływa to istotnie na skuteczność tych środków.³⁶
• Prednizon – opisano przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu po 3-miesięcznym leczeniu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.³⁷
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC nawet o 80%. Podczas jednoczesnego stosowania notowano zapalenia błony naczyniowej oka.³⁸
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego przez CYP3A4 i hamowanie P-glikoproteiny. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³⁹
• Sulfonylomocznik – flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki.⁴⁰
• Tofacytynib – przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.⁴¹
• Worykonazol – jednoczesne podawanie zwiększa Cmax i AUC worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych worykonazolu.⁴²
• Iwakaftor – jednoczesne podawanie iwakaftoru i flukonazolu zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i na hydroksymetyloiwakaftor 1,9-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴³

Warto odnotować brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną.⁴⁴

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Flukonazol nie wykazuje bezpośrednich interakcji z alkoholem etylowym, które prowadziłyby do tzw. reakcji disulfiramopodobnej (zaczerwienienie, ból głowy, nudności, wymioty), jak ma to miejsce w przypadku niektórych innych leków przeciwgrzybiczych.

Niemniej jednak, spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem nie jest zalecane z kilku powodów:

• Alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie flukonazolu, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby
• Spożywanie alkoholu może osłabiać układ odpornościowy, co może zmniejszać skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, zaburzenia równowagi, senność, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki metabolizowane w wątrobie (np. warfarynę, benzodiazepiny), alkohol może dodatkowo zakłócać metabolizm tych leków, zwiększając ryzyko wystąpienia poważnych interakcji

Z tych powodów zaleca się powstrzymanie od spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem.

Tabela interakcji z flukonazolem